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斑马鱼行为篇㊷：斑马鱼在神经退行性疾病中的应用

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2025-02-17 03:59

斑马鱼的建立为人类明确某些疾病，尤其是神经退行性疾病的发病机理提供了新选择和新途径。斑马鱼不但已经成为研究神经退行性疾病发病机制的一种理想的模式动物，而且在昼夜节律和学习记忆等复杂行为学研究和现代分子遗传机制研究中，也初步成为一种具有潜在应用价值的动物模型。斑马鱼的生物学特性及特点包括：（1）体外发育、胚胎透明和强大的器官再生能力。（2）极强的繁殖能力、成熟周期短和廉价的饲养成本等特点使斑马鱼在用于大规模遗传筛选、化合物筛选和小分子化合物的高通量筛选时优于小鼠等其他哺乳类动物。（3）与细胞培养时忽略内环境的影响不同，斑马鱼在被用于药物筛选时能够提供活的生物有机体整体的毒理信息，增加了获得信息的可靠性。此外，在斑马鱼早期胚胎中，其血脑屏障的不完整性有利于药物进入中枢神经系统，为研究人员进行大规模药物筛选提供了一个既经济又有效的筛选工具。总之，与其他脊椎模式动物相比，斑马鱼的上述优势，使它已成为研究疾病发病机制的可靠动物模型，在人类某些疾病尤其是神经退行性疾病的发病机制等研究中经常应用。

亨廷顿氏舞蹈症

亨廷顿氏舞蹈症（Huntington’s disease，HD）是一种常染色体显性遗传性疾病，大多数患者的临床症状主要表现为进行性运动异常，不自主的舞蹈样动作，伴随智力的衰退和精神症状，最终患者活动能力完全丧失直至死亡。亨廷顿氏舞蹈病基因同源染色体的成功克隆，使明确该疾病的病理生理学成为可能。遗传学检查表明，患者位于第4号染色体上的亨廷顿（Huntingtin，HTT）基因有不稳定且数目大于42的CAG重复序列。因为斑马鱼对亨廷顿舞蹈症基因同源物缺失的反应不同于小鼠，所以更适合用于HD发病机理的研究。以往研究证明，在发育期的htt基因缺陷将导致斑马鱼形态学异常和中枢神经系统坏死。最近研究显示，htt在斑马鱼胚胎发育的早期可有可无，而在斑马鱼后期的发育中发挥重要作用。斑马鱼模型的应用，为明确HD的发病机制和有效防治HD的发生及降低该病的发病率带来希望。

肌萎缩性侧索硬化症

肌萎缩性侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一个发生在脊髓、脑干和运动皮层的运动神经元选择性丢失和颅脑神经核及脊髓前角运动神经元受损的渐进性神经退行性疾病。患者主要表现为肌肉进行性萎缩，肌张力减退和混合性瘫痪，晚期可能出现吞咽困难，最终因呼吸衰竭而死亡。家族遗传性 ALS与超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）基因SOD1的突变有关。近期研究表明，一种合成的SOD/过氧化氢酶模拟化合物可以将 SOD1G93R 突变斑马鱼 ALS 模型的运动能力提高 30%。除了SOD1基因外，其它基因如FUS（fused in sarcoma）、TARDBP和C9orf72等也与ALS的发病有关。据报道，斑马鱼fus基因突变模型已经成功构建。斑马鱼体内 tardbp 编码的TDP-43寡聚体的形成加速了ALS的病理进程。最近，通过综合遗传分析ALS遗传的可能性，研究者提供了核孔缺陷与ALS联系起来的遗传证据，确定神经元剪接的改变在 ALS 的重要性。关于C9orf72基因与ALS之间关系的研究，有研究对c9orf72 相关ALS病理学的斑马鱼模型进行了概括总结，讨论了在理解疾病的发病机制方面的价值以及在药物研发中的潜在用途。

脊髓性肌萎缩

脊髓性肌萎缩（spinal muscular atrophy，SMA）是一种常染色体隐性遗传的神经退行性疾病。患者的临床表现为进行性对称性以肢体近端为主的广泛性弛缓性麻痹和肌肉萎缩，但其智力发育及感觉均正常。研究证明，SMA的发病机制与维持运动神经元存活的蛋白（survival motor neuron，SMN）水平下降有关。与人类拥有SMN1和SMN2两个基因不同，斑马鱼只有一个SMN基因。有研究报道了在斑马鱼SMA模型中，体内生物能量状态调控运动神经元的敏感性和疾病病理进程。斑马鱼SMA模型经荧光相关光谱学分析显示其运动神经元轴突中并不存在 SMN 的主动转运。在斑马鱼中，exosc9基因的改变可以表现出人类脊髓性肌萎缩病的一些特征，影响RNA外泌体，导致大脑半球萎缩。上述研究表明，斑马鱼SMA模型的成功建立，为明确该病的发病机制，进行有效的预防和治疗提供了新思路。

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