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犬蛋白失性肠病和全身并发症

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2024-08-26 13:47

关键词

PLE,蛋白质损失, 高凝血性, 淋巴血管扩张症, 维生素D3, 色氨酸

关键点

简介

蛋白质丧失性肠病（PLE）不是一种疾病，而是一种以血清蛋白质异常流失到胃肠道腔为特征的综合征。临床症状包括小肠腹泻、呕吐、厌食和体重减轻，全身表现，如胸腔积液、腹水和/或外周水肿，继发于严重的低白蛋白血症。[1-3]此外，一些病例可能没有临床明显的腹泻。最常见的是，PLE被认为是继发于严重炎症性肠病（IBD）的。[4]患有PLE的狗的预后很差，只有大约50%的病例存活超过4个月。因此，为了提高生存几率，检测并可能纠正不良预后的个体风险因素至关重要。

蛋白质损失性肠病的品种易感性

跨越30多年的纵向数据已经确定了约克郡梗、边境牧羊犬、德国牧羊犬和罗威纳犬继发于IBD的PLE的品种倾向。[3] 其中，一些约克郡梗似乎对单独的饮食治疗反应良好，这与更好的预后有关。[5] 相反，据报道，患有PLE的罗威纳犬的存活率通常很低。[6]

诊断方法

怀疑患有PLE的狗的检查与患有慢性小肠腹泻的狗的检查类似，因此一般包括全血细胞计数、血清生化指标、尿液分析、血清钴胺测定、犬胰脂肪酶，如果临床上怀疑有慢性胰腺炎或胰腺外分泌功能不全，则需要进行胰蛋白酶样免疫反应，腹部超声波检查，以及小肠粘膜活检以确认诊断。[7] 肾上腺皮质激素刺激测试或基础血清皮质醇水平在许多病例中也很有用，因为患有艾迪生病的狗报告了轻度至中度低白蛋白血症。[8] 此外，通过确认没有大量的蛋白尿（由非活性尿沉渣中的尿蛋白：肌酸比值小于0.5证实）来排除蛋白流失性肾病可能很重要，并排除肝功能障碍作为低白蛋白血症的原因（即胆汁酸刺激试验正常）。此外，重要的是要认识到，在许多PLE病例中，狗在诊断时临床上严重衰弱和厌食；因此，在这些病例中，优先考虑肠道活检而不是治疗试验很重要。当获得肠道活检时，内窥镜检查是首选方法，以避免裂开等并发症，低白蛋白血症可能会加重这种并发症。[9] 所有 IBD 病例都需要进行十二指肠和回肠活检，因为多项研究表明，肠道淋巴瘤和淋巴管扩张等病变可能仅在回肠中发现。[10,11] 具有预后价值并且可能对个体化治疗计划很重要的其他临床病理测试是离子钙血清浓度、血清维生素 D3 浓度，以及可能用于识别高凝状态的测试，例如血栓弹力图 (TEG)。[12,13]

低白蛋白血症

存在全低蛋白血症时常怀疑 PLE。低白蛋白血症与患有慢性肠病的犬的整体预后较差有关。[1,14] 最近的一篇综述报道了 21/23 项对患有 PLE 的犬的研究中出现低白蛋白血症，累积血清白蛋白水平中位数为 1.49 g/dL。[3]

超声评估

腹部超声检查在识别与 PLE 相关的肠道变化方面具有诊断价值。[15-17] 70% 至 90% 的病例可见十二指肠和空肠壁轻度增厚等非特异性发现[15]更具体的是在 18/23 (78%) 只狗中检测到与临床 PLE 相关的高回声粘膜条纹，并在 22/23 (95%) 只狗中检测到乳腺扩张的组织学确认。 [15,18]

内窥镜检查

在肠道内窥镜检查期间，可能会看到与犬肠淋巴管扩张相关的严重病变。常见的病变包括小肠粘膜的白色斑块状外观、多焦点白色颗粒状粘膜瘤[19]（图1）、白色尖端肠绒毛，以及偶尔肠腔中的淋巴液。然而，用于诊断肠道淋巴管扩张的十二指肠粘膜的毛内窥镜外观仍然只有68%（置信区间[CI]46，84%）和42%（CI：24，63%）的敏感性和特异性，这表明诊断价值有限。[4,20,21] 因此，肠道活检的组织学评估对于最终诊断仍然是必要的。

血清色氨酸浓度在许多 PLE 犬中降低，对于抵消肠道炎症至关重要。在特定的情况下可能需要补充氨基酸。

维生素D3缺乏症在蛋白质丢失性肠病(PLE)犬中很常见，应在所有病例中进行调查。补充维生素 D2或 D3可以提高生存率。

10%患有蛋白质丢失肠病的狗存在高凝性，但这种情况可能更为常见。预防血栓栓塞的预防性治疗采用低剂量阿司匹林或氯吡格雷。

图 1. 患有PLE的狗的十二指肠内镜表现。可以看到典型的白色斑块状粘膜浸润。

肠道活检和组织学评价

如前所述，需要对肠道活检进行组织学评估以明确诊断 PLE 的病因。 [22]全层活检存在并发症的风险，这意味着内窥镜活检是目前的金标准。 [23] 然而，在某些情况下，内窥镜活检可能无法诊断，因为某些区域，特别是空肠，无法通过内窥镜检查。此外，位于肠道粘膜下层和肌层内的深层病变不能通过内窥镜取样。[7] 肠淋巴瘤，尤其是小细胞肠淋巴瘤，在某些情况下更容易在全层活检中诊断[24,25]，并且在获得内镜活检时可能会被遗漏。因此，在进行内镜（黏膜）活检时，向主人全面提供漏诊可能性的信息是非常重要的，例如肠淋巴瘤等。

蛋白缺失性肠病犬紧密连接标记物的表达

犬蛋白丢失性肠病的典型表现是大量血清蛋白丢失到肠腔中，导致全身低蛋白血症。在被诊断为原发性淋巴管扩张的儿童中，研究表明紧密连接蛋白被调节失常，导致上皮细胞膜“漏水”，可能导致蛋白质泄漏到肠腔中。最近的研究强调，在犬的蛋白丢失性肠病病理发生中，上皮细胞和结构方面的变化最为重要[22,26]。因此，合理推测除淋巴管扩张外，上皮细胞层结构的变化也可能导致犬的蛋白丢失。作者实验室最近使用患有 PLE 的狗的活组织检查和类器官的研究表明了类似的发现。 [27]犬类器官是源自上皮细胞层的 3 维培养物，忠实地再现个体狗的上皮细胞的结构和功能变化。 [28]作者发现，与健康犬相比，患有 IBD 或 PLE 的犬的肠道干细胞百分比在患病犬的上皮细胞中有所增加。这反过来又导致吸收性肠细胞的百分比降低，这可能是最终导致这些狗腹泻的因素之一。此外，与健康狗的上皮细胞相比，患有 PLE 的狗的 zonulin - 1 的紧密连接表达也有所增加。 [27,29,30]Zonulin-1蛋白松动上皮细胞间连接，因此导致液体渗漏到肠腔[31,32]（图2）。这些发现很有希望，因为来自PLE犬的类器官可用于研究影响体内紧密连接调节的新型药物，然后再用于临床试验。然而，在这一点上，需要进行更多的研究，以便更好地定义PLE犬的上皮变化。

图 2. 对患有 PLE 的狗的类器官中的干细胞和紧密连接蛋白进行染色。对 zonulin - 1 进行 RNA 原位杂交 (RNA - ISH) 或免疫组织化学染色，以染色 PLE 犬和健康犬的组织和类器官中肠道干细胞 (LGR51) 和紧密连接 zonulin 蛋白 (Zo - 1) 的 m RNA .干细胞标记物 (LGR51) 的表达在患有 PLE 的狗中增加，因此降低了吸收性肠细胞/干细胞的比例。与健康狗相比，Zonulin - 1 在患有 PLE 的狗中也被上调，表明患有 PLE 的狗的紧密连接“泄漏”。

蛋白质丢失性肠病的病因

肠淋巴管扩张

最近的一篇综述论文报告说，214/469只（58%）患有PLE的狗被诊断为肠道淋巴管扩张，进一步支持组织学证实的淋巴扩张和PLE之间的联系。[3]最常见的是，犬PLE与淋巴浆细胞性肠炎导致的继发性淋巴管扩张有关（469只狗中的314只；68%）。[3]因此，继发性肠道淋巴管扩张被认为导致淋巴流出受阻，淋巴液进入肠腔。[33]

有趣的是，一些报告发现只有大约50%（12/24）的PLE犬出现淋巴管扩张。[33]然而，如果组织学病变中存在肠淋巴管扩张，则大多数病例（76%）与低白蛋白血症有关。[33]然而，当对淋巴管内皮细胞进行免疫标记时，在几乎所有常规组织病理学未发现淋巴管扩张的PLE病例中都发现了淋巴管扩张[33]（图3）。这进一步提示了在PLE病例中尽可能进行回肠活检的必要性。[10，33]

图 3. 使用针对淋巴管血管内皮透明质酸受体 (LYVE - 1) 的抗体对患有 PLE 的狗的回肠活检组织进行免疫组织化学染色。染色显示固有层下部区域的扩张淋巴管已被常规组织病理学遗漏。箭头表示内皮细胞中 LYVE - 1 的阳性染色。（由密歇根州东兰辛 DVM 博士 S. Wennogle 友情提供。）

隐窝病

在组织学上，隐窝病变看起来像扩张的囊性隐窝，其中充满脱落的上皮细胞、粘液、白细胞和其他具有塌陷的绒毛结构的蛋白质和细胞碎片。 [34]据报道，约克夏犬易患与 PLE 相关的隐窝病。[5,14] 隐窝病变可在多达 90% 至 100% 的约克夏犬中发现。[5]在一项研究中，20% 的约克夏犬在组织学活检中甚至没有任何淋巴扩张的证据，这似乎表明该品种的淋巴管扩张可能继发于隐窝病理和/或炎症。 [5]隐窝病变的潜在发病机制尚不清楚；然而，正如隐窝病变内细菌 DNA 的阴性荧光原位杂交所证明的那样，细菌感染不太可能是病变的起源。 [35]

治疗

免疫抑制疗法

对狗的PLE的传统治疗包括饮食干预结合免疫抑制剂和/或抗炎疗法。[1]在最近一篇关于PLE犬的综述中，[3] 15/16项治疗信息研究表明在PLE中使用免疫抑制剂。

泼尼松龙的免疫抑制剂量

作者建议每天使用 2 mg/kg PO，持续 2 周，然后在 6 周内逐渐减量，然后使用硫唑嘌呤、环孢菌素、苯丁酸氮芥和甲氨蝶呤。因为泼尼松龙会加重高凝状态，可以考虑使用环孢菌素（5 mg/kg po sid，持续6-8周）代替类固醇治疗。[13，36]环孢菌素已被证明可作为类固醇治疗无效犬（9/12只犬）的补救治疗。[2]此外，最近一项比较泼尼松龙苯丁酸氮芥联合治疗患有 PLE 的犬的疗效的研究表明，与泼尼松龙联合硫唑嘌呤相比，该方案具有更好的治疗反应和存活率。 [37]

饮食疗法

近年来，关于患有 PLE 的犬只对饮食治疗反应良好的报告有所增加。[12,38] 饮食干预的临床疗效已在多种饮食类型（例如，自制、商业）和营养成分比例（例如，脂肪限制、有限抗原）中得到证实。[18] 在一项对患有 PLE 的约克夏犬的研究中，饮食干预被归类为限制抗原（20/30 只狗；66%）或低脂饮食（7/30 只狗；23%）。[5] 饮食脂肪限制治疗患有PLE相关肠淋巴管扩张症的狗的临床疗效也有报道，在一项研究中，高达80%的狗只对低脂饮食有反应。[38] 目前，尚不清楚低脂（脂肪含量 1.7–2.5 g/100 kcal 或 15%–22.5% ME）或超低脂（0.35 g/100 kcal 或 3.1% ME）饮食对 PLE 病例是否更有效。[38,39] 重要的是，在诊断时，对饮食有反应的狗的临床活动评分（犬类慢性肠病临床活动指数[CCECAI]1）明显较低[12,39]

蛋白质丢失性肠病的系统并发症

低离子钙和维生素 D 缺乏症

在患有 PLE 的狗中，经常出现血清离子钙浓度降低[40,41]。在 23 项犬 PLE 研究中，约 10% 的病例报告了低离子钙血症。[3] 在一组5只患有PLE的约克夏梗中，报告了3/5被诊断狗出现抽搐症状。[40] 这些狗被发现有严重的低钙血症和低镁血症，并伴随着血清中甲状旁腺激素浓度的增加。[40] 一项较新的研究发现，患PLE且结果良好的狗的平均25（OH）维生素D浓度（37.0；范围56-81 nmol/L）明显高于因疾病难治而不得不安乐死的狗（16.5；范围50-66 nmol/L），[12] 这与血清白蛋白浓度没有关系。此外，维生素 D 缺乏症的发生率在各组之间没有显着差异，表明缺乏症的存在是不如缺乏症程度更有价值的预后指标。[12] 目前，尚无可用于为 PLE 犬补充维生素 D 的具体方案。然而，目前的做法是使用二氢速甾醇（最初 0.02-0.03 mg/kg PO q24 h，然后 0.01-0.02 mg/kg PO q24-48 h 维持）或骨化三醇（10-15 ng/kg PO q12 h 3-4 天，然后减至 2.5-7.5 ng/kg PO，每 12 小时给药 2-3 天，然后每 24 小时给药一次）。然而，对于患有 PLE 的狗补充维生素 D 是否在临床上有用以及是否可以提高生存率尚未得到评估。

钴胺（维生素B12）缺乏症

在之前的研究中，已确定低钴胺血症与 CE 犬的低白蛋白血症具有相似的预后重要性。 [1]然而，重要的是，如果狗补充钴胺素，则可以逆转与低钴胺血症相关的风险。 [1]钴胺素可以通过每周皮下注射（见剂量方案 https://vetmed.tamu.edu/gilab/research/cobalamininformation）或口服（根据体重每天 0.25–1.0 mg 氰钴胺素）给药。 [42]

如果选择口服钴胺素补充剂，必须给予更高剂量才能达到与皮下给药相似的血清浓度，并且预计不会产生长期效果。因此，口服补充剂需要长期每日服用钴胺素。[42]

高凝状态

已有报道指出，由于患有原发性高凝状态，会导致血栓栓塞并发症的犬只在患有PLE的情况下出现，该并发症在至少10%的病例中发生。[13,36] 一项调查发现，患有PLE的约克夏梗约有10%因可能的肺栓塞(TE)引起突然死亡，在其中一例病例中，死因已确认为肺栓塞。[5] 此外，在另一项研究中，根据 TEG 测量结果，14/14 只患有 PLE 的狗处于高凝状态。[13] 因此，PLE 中 TE 的实际发生率可能要高得多，因为我们临床诊断 TE 的能力通常仅限于导致狗死亡的严重疾病。

在人类IBD患者中，TE也是一个相当常见的并发症，通常表现为静脉血栓。[43] IBD 患者 TE 的发病机制归因于多种因素，例如血小板增多、血小板过度聚集、高纤维蛋白原血症、炎症和免疫复合物沉积引起的内皮损伤、纤溶酶原激活物抑制剂浓度增加、纤维蛋白降解产物、因子 XIII和组织纤溶酶原激活剂。[44] 在 Goodwin 及其同事的研究中，[13] 试图调查使用 TEG 时患有 PLE 的狗出现高凝状态的原因。TEG 对凝血进行全面评估，但通常无助于区分高凝状态的具体原因。[45] 在这个病例系列中，血清中的抗凝血酶（AT）浓度也得到了测量，发现所有的狗都是正常的，这使得肠道丧失AT作为致病因素的可能性降低。[13] 其他可能导致患有 PLE 的狗出现高凝状态的因素是血小板增多和白细胞增多，[13,46] 这在患有 PLE 的狗中也很常见。[13] 全身炎症和使用免疫抑制药物（如泼尼松龙）治疗等因素是其他可能的原因，需要进一步调查。对于患有 PLE 和高凝状态的狗，目前的做法是开抗血栓剂，例如低剂量阿司匹林（0.5 mg/kg PO q12 h）或氯吡格雷（2-4 mg/kg PO q24 h）。用肝素预防性治疗静脉 TE 可能更有效，就像对 IBD 患者所做的那样。然而，迄今为止尚未研究血栓预防措施对 PLE 患犬 TE 风险的影响。

色氨酸缺乏症

在克罗恩病患者中已经发现了氨基酸的缺乏，特别是血清中色氨酸浓度的降低。[47] 色氨酸是狗和人的必需氨基酸，在小肠中被大量吸收。色氨酸是犬尿氨酸的前体，在能量代谢中起着重要作用，犬尿氨酸至少占色氨酸分解代谢的90%。大约5%的被吸收的色氨酸在宿主体内代谢为血清素和褪黑激素。重要的是，一小部分色氨酸到达结肠，并被管腔细菌代谢为吲哚、粪酚标记物和色胺等代谢产物。这些微生物代谢产物在对抗肠道炎症中发挥着重要作用，因为它们对诱导抗炎细胞因子如白细胞介素-22（IL-22）至关重要[48]（图4）。最近，有证据表明，患有慢性肠病的狗的血清中血清氨基酸常常降低。[49]在患有PLE的狗中，色氨酸似乎是血清中唯一减少的氨基酸。[50] 此外，较低的血清色氨酸浓度也与较低的血清白蛋白和患有 PLE 的狗的不良结果相关。[50] 与患有IBD的狗存在严重的肠道微生态失调，从而减少色氨酸代谢产物的产生的观点一致，其他研究表明，粪便样本中的几种吲哚化合物显著减少。[51] 因此可以想象补充色氨酸可能对某些 PLE 病例产生积极的治疗影响，但需要进一步研究来证实这一假设。

图 4. 色氨酸在肠道中充当抗炎介质。大部分膳食色氨酸在小肠中代谢；然而，一小部分但重要的部分在结肠中被常驻的共生细菌代谢。细菌从色氨酸中产生吲哚、色胺和粪臭素等代谢物，这些代谢物与上皮细胞上的芳烃受体 (Ah R) 结合。然后，上皮细胞向固有层中的固有淋巴样细胞 3 释放信号，后者在粘膜中产生抗炎细胞因子，例如 IL-22。 IL-22 还可以诱导抗菌肽的分泌，从而改善整体肠道屏障功能。

预后

8个不同的研究报告中，患PLE的狗的中位生存时间变化很大，从1到28个月不等。[3] 这可能是因为患有 PLE 的狗的总生存率约为 50%。[3,12] 最常报告的预后不良指标是低白蛋白血症。[1,14,52] 报道的其他预后不良因素包括诊断后1个月时CCECAI评分大于5分，[53] 诊断时血尿素氮升高，[54,55] 组织学上肠绒毛变钝，[33] 以及用免疫抑制药物治疗。[12,56] 患有PLE的狗的其他重要的预后不良因素是血清维生素D浓度[12]和血清色氨酸浓度。[50] 总体而言，用 CCECAI 测量的临床活动，包括诊断时和开始治疗后（诊断后 2-4 周）[53] 的血清白蛋白浓度，[53] 似乎是 PLE 犬的可靠且易于获得的预后指标。[1,39] 总的来说，治疗患有PLE的犬需要更为个体化，可能需要纠正维生素和必需氨基酸的个体缺乏情况，并对一些患病犬群体中可能存在的高凝状态进行干预。