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Cell | 发现调控雄性性欲、性行为和快感的关键大脑回路

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2024-09-19 01:56

论文标题：A neural circuit for male sexual behavior and reward

期刊：Cell

发表时间：2023/08/11

摘要：Male sexual behavior is innate and rewarding. Despite its centrality to reproduction, a molecularly specified neural circuit governing innate male sexual behavior and reward remains to be characterized. We have discovered a developmentally wired neural circuit necessary and sufficient for male mating. This circuit connects chemosensory input to BNSTprTac1 neurons, which innervate POATacr1 neurons that project to centers regulating motor output and reward. Epistasis studies demonstrate that BNSTprTac1 neurons are upstream of POATacr1 neurons, and BNSTprTac1-released substance P following mate recognition potentiates activation of POATacr1 neurons through Tacr1 to initiate mating. Experimental activation of POATacr1 neurons triggers mating, even in sexually satiated males, and it is rewarding, eliciting dopamine release and self-stimulation of these cells. Together, we have uncovered a neural circuit that governs the key aspects of innate male sexual behavior: motor displays, drive, and reward.

男性的性行为是天生的，也是有益的。尽管它以生殖为中心，但控制男性先天性行为和奖励的分子特定神经回路仍有待表征。我们发现了雄性交配所必需和充分的发育有线神经回路。该电路将化学传感器输入连接到BNSTprTac1神经元，后者支配投射到调节运动输出和奖励的中心的POATacr1神经元。上位性研究表明，BNSTprTac1神经元位于POATacr1神经元的上游，伴侣识别后释放的物质P通过Tacr1增强POATacc1神经元的激活，从而启动交配。POATacr1神经元的实验性激活触发了交配，即使在性饱腹的雄性中也是如此，这是有回报的，会引发多巴胺的释放和这些细胞的自我刺激。我们共同发现了一个控制先天男性性行为关键方面的神经回路；行为：马达显示、驱动和奖励。

交配是动物的一种基本社会行为，它在发育过程中与大脑相连，无需事先学习和经验就能完成，这种先天性的本能使动物能够在性成熟时完成繁殖任务。交配/性行为是有益的，是作为一种提高繁殖能力的手段，但大脑神经回路是如何实现这一目标的却难以捉摸。此外，尚不清楚这些神经回路是否特异于与交配相关的奖励。

之前的研究表明，大脑中存在一个用于交配的“快乐中枢”（Pleasure Center），但这个快乐中枢的具体身份以及它与交配相关回路的关系仍有待确定。

2023年8月11日，斯坦福大学 Nirao Shah团队在 Cell期刊发表了题为：A neural circuit for male sexual behavior and reward 的研究论文。

该研究在雄性小鼠大脑中发现了控制性别识别、性欲唤起以及随之而来的交配行为和快感的神经回路，当雌性小鼠出现时，该回路就会被触发，点燃性欲之火、诱导交配行为和由此产生的满足感。

此外，刺激这一回路，能够消除不应期，让雄性小鼠立即再次产生交配的欲望和行为。这项研究也为开发调控男性性欲的药物开辟了新道路。

2019年1月，Nirao Shah团队在Cell 发表论文，发现了控制从杏仁核的终纹床核（BNSTpr）到下丘脑视前区（POA）的投射的神经元可以开启或关闭雄性小鼠对陌生小鼠性别的识别。

调控雄性性欲的大脑回路

研究团队想进一步了解，一旦雄性小鼠识别对方小鼠性别后，具体是哪些神经元发生了“对话”。在这项最新研究中，研究团队将注意力集中在了一组特殊的终纹床核（BNSTpr）神经元上，这些神经元的特点是产生一种名为P物质（Substance P）的神经肽（由Tac1基因编码），他们还追踪了下丘脑视前区（POA）中的另一组神经元，这些神经元产生P物质受体（由Tacr1基因编码）。

在这项最新研究中，为了确保实验中雄性小鼠的行为和大脑活动不受社会经验影响，他们使用了成年雄性小鼠，它们在3-4周时断奶后就没有再见过雌性小鼠。

该研究显示，刺激表达P物质的终纹床核神经元（BNSTprTac1）加速了表达P物质受体的下丘脑视前区神经元（POATacr1）的活动，在大约90秒的时间内，后者神经元活动增加，在10-15分钟的延迟之后，雄性小鼠完成了完整的交配行为。

当P物质与下丘脑视前区神经元上的受体结合时，会逐渐使神经元变得敏感，从而使它们变得越来越活跃。直接将P物质注射到其附近，会大大加快雄性小鼠与有意愿的雌性小鼠的交配。而直接激活表达P物质受体的下丘脑视前区神经元，甚至会导致雄性小鼠与无生命物体交配。

在这张雄性小鼠的大脑图像中，粉色为终纹床核（BNST），绿色为下丘脑视前区（POA）。从粉色区域向绿色区域流动的神经回路控制着性欲、性行为和性满足。

消除不应期

几乎所有的雄性哺乳动物，包括人类男性，都会有一种所谓的不应期（Refractory Period），即射精后需要一段时间才能重新恢复性欲和能力。在这项研究中所使用的小鼠的不应期为5天，而通过实验操作直接刺激表达P物质受体的下丘脑视前区神经元，会促使刚刚射精的雄性小鼠立即重复它们的交配程序，在雌性小鼠在场的情况下它们会立刻再次进行交配。

Nirao Shah 教授

论文通讯作者 Nirao Shah表示，激活特定神经元后，雄性小鼠只需1秒钟不到的时间就回复了交配，这比其正常的不应期（5天）缩短了40多万倍。另一方面，沉默这一组神经元，雄性小鼠则不会进行交配。在保护如此重要的大脑回路方面，大自然不会随心所欲，因此，人类的下丘脑中很可能也存在类似的神经元，它们调节性奖励、性行为和性满足，有着在小鼠上观察到的非常类型的功能。

有望开发出调控男性性欲的药物

这项研究发现可能会催生出一种新型药物，作为性欲调节剂，抑制部分男性的性欲亢进或增强性欲缺乏的男性的性欲。

论文通讯作者 Nirao Shah表示，如果这一调控回路存在于人类中，那么我们就能进一步设计用来调控这一回路的小分子药物。这些潜在药物与现在所用治疗男性勃起功能障碍的药物（例如西地那非）不同，它们能够直接放大或抑制控制男性性欲的特定大脑区域。

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