首页 > 分享 > 攻击行为的遗传学研究进展

攻击行为的遗传学研究进展

萌宠菠菠乐园
2024-09-19 07:25

蓝字关注我们

攻击行为是以伤害他人身体或心理为目的的行为，是反社会行为的一种，一直以来都是精神卫生和临床研究中的一个重要领域。研究表明攻击行为的个体差异具有重要的遗传和环境基础[1、2]，仅从基因的角度并不能预测攻击行为[3]，故本文从基因-环境、基因-基因相互作用等方面对攻击行为产生原因的最新进展进行综述如下。

一、基因-环境相互作用

1.5-羟色胺转运体（5-HTT）：5- HT系统功能的失常与攻击行为有着密切的联系，5- HT转运体基因 (5- HTT) 对 5- HT 神经递质的传递起关键作用。Courtney等（2014）进行meta分析认为5-HTT启动子（5-HTTLPR）与攻击或反社会行为有关[4]。Reif等(2007)发现个体在童年经历负性的环境并携带5-HTTLPR的短臂S等位基因更易表现为暴力攻击行为[5]。Zimmermann 等(2009)发现携带5-HTTLPR的短臂S等位基因并且有不安全依恋关系的青少年更易表现攻击行为[6]。张芸等（2012）发现儿童期虐待经历与青少年攻击行为均受到5-HTTLPR的调节，且不同性别青少年对不同虐待类型存在敏感性差异[7]。5-HTTLPR基因多态性与儿童早期、反复被虐待交互作用，预示其更严重的反社会结果[8]。Barnes等（2013）调查2350名被试发现，5-HTTLPR基因多态性与911恐怖袭击交互作用,预示携带枪支的行为[9]。以上研究均提示5-羟色胺转运体基因与环境的相互作用易表现出暴力攻击行为。

2.单胺氧化酶A(MAOA)：MAOA基因一直以来被报道与攻击行为有关而被称为“斗士基因（warrior gene）”。近年来MAOA基因与攻击行为仍是国内外研究热点[10-13]。曹丛等（2013）研究发现MAOA基因rs6323多态性与父母教养行为交互作用于儿童的主动性攻击，而MAOA的主效应并不显著[14]。Byrd 等(2014) 对MAOA，儿童期虐待和反社会行为的基因-环境相互影响进行meta分析得出结论——儿童期虐待经历与男性攻击、反社会行为均受到MAOA多态性的调节[15]。Rehan等（2015）[16]和Philibert等（2015）[17]的最新研究也支持这一结论，Philibert还填补了女性反社会人格障碍患者这一空缺。

3.儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）：COMT在儿茶酚胺类递质代谢中起关键作用，王美萍等（2010）进行综述表明COMT 基因多态性与攻击行为显著关联[18]，发现rs6267多态性与男青少年攻击行为的发生显著关联[19]，并做了4年追踪调查发现COMT基因rs6267多态性与母亲教养行为仅交互作用于男青少年的身体攻击，母亲教养行为显著预测 GG 基因型男青少年的身体攻击，但对携带T等位基因男青少年身体攻击的预测作用并不显著[20]。Singh等（2012）对精神分裂症患者暴力行为与COMT Val158Met的关系进行了meta分析，认为低活性等位基因 Met与男性精神分裂症的暴力行为显著相关，而与女性患者无关[21]。Hygen等（2015）对704名儿童进行回归分析显示COMT rs4680和重大生活事件对攻击无主效应，而儿童期重大的生活事件和COMT基因型有显著的交互作用：经历重大生活事件并携带Val纯合子的儿童更具有攻击性[22]。这些研究表明环境因素与COMT基因对攻击行为的产生起着联合作用。

4.色氨酸羟化酶（TPH）：TPH是5-HT生物合成的限速酶，吴岩峰等（2010）发现在中国汉族人群中TPH2-703G/T多态性可能与ASPD存在遗传关联，GG基因型和等位基因G可能与ASPD正关联，并且和冲动行为相关[23]。而王从辉等（2012）却未发现TPH基因多态性与精神分裂症患者攻击行为有关[24]。自2004年第一次发现TPH2与自杀有关起[25]，TPH2被陆续报道与自杀有关 [26、27]，González-Castro等（2014）进行meta分析认为A218C/A779C TPH-1与自杀行为有关，而无证据证明 G-703 T/A-473T/G19918A TPH-2与自杀行为显著相关[28]。而López-Narváez 等（2015）对200名墨西哥人的研究却发现TPH-2 rs7305115多态性与自杀未遂显著相关[29]。造成这些差异可能是因为选取研究对象的性别、种族等标准不一致有关。

二、基因-基因相互作用

单个基因与攻击行为的关联研究时常得不到阳性结果，研究者们认识到攻击行为或许和多基因有关。Grigorenko等（2010）使用基因联合作用分析发现COMT，MAOA，MAOB和DBH的交互作用与攻击行为相关，而单个基因则与之无关[30]。杨梅等（2010）发现5-HTTVNTR、5-HTTVNTR与DATVNTR的交互作用与男性海洛因依赖共患反社会性人格障碍相关联[31]。吴岩峰等（2011）发现5-HTT、MAOA基因多态性与ASPD无显著相关性，5-HTT与MAOA基因存在交互作用。负性的家庭环境可能进一步加重携带危险基因型或单体型对个体的不利影响,个体患反社会人格障碍的易感性更高[32]。姚树桥等（2013）发现男性青少年存在MAOA-5-HTTLPR-儿童期性虐待间的基因-基因-环境三重交互作用，MAOA高活性及5-HTTLPR"SS"基因型的男性随儿童期性虐待的增加最易出现攻击行为[33]。Nilsson（2014）发现MAOA-uVNTR、5-HTTLPR和BDNF Val66Met的交互作用可以改变环境因素对青少年犯罪的易感性[34]。

三、全基因组关联分析(GWAS)

全基因组关联分析(Genome-wide Association Sudy, GWAS)是一种在全基因组范围内对常见基因变异进行多基因关联分析的方法，它弥补了传统分子遗传学研究方法的不足，能够一次性对行为或特质进行轮廓性概览，适用于一些复杂性外在表型的研究。Merjonen等(2011)对982～1780名15～30岁的被试的敌对（愤怒，玩世不恭和偏执）进行长达15年的追踪研究，通过GWAS关联分析发现，在14号染色体上的99cM处基因与偏执显著相关、100cM处与神经质和焦虑有着显著相关，由此证明了该区域存在与产生敏感性、不信任、焦虑相关的易感基因[35]。Tielbeek（2012）首次对4816名成人的反社会行为进行GWAS研究，虽然没有基因组达到显著水平，但在研究中发现与与脑发育异常和精神发育迟滞有关的酪氨酸磷酸化调节激酶(DYRK1A)基因与反社会行为相关最高(p=8.7×10-5)[36]。Salvatore等（2015）对1379名酒精依赖患者进行GWAS关联分析，发现ABCB1基因组与反社会行为显著相关，其相关度最高的位点为ABCB1基因rs4728702（P=5.77×10−7）[37]。

四、表观遗传学

目前对攻击行为的表观遗传学研究集中于DNA甲基化（DNA methylation），其通过引起DNA构象变化、DNA与蛋白质相互作用方式的改变而控制基因表达。Beach（2011）发现儿童性虐待可能造成女性5HTT基因启动子区甲基化的持久改变，且高甲基化可能是联系儿童期性虐待和女性成人反社会行为之间的作用机制[38]。Perroud（2013）发现边缘型人格障碍患者脑源性神经营养因子（BDNF）CpG区甲基化水平显著高于对照组，且与儿童期创伤正相关[39]。Checknita等（2015）对比86名反社会人格障碍服刑人员和73名对照组发现，MAOA基因启动子甲基化与反社会人格障碍显著相关，并导致MAOA基因表达下调[40]。Moul等（2015）研究117名有反社会行为的3-16岁男孩发现HTR1B甲基化是其冷酷无情特征的危险因素[41]。Houtepen（2016）研究85名健康人发现KITLG甲基化介导的儿童期虐待和皮质醇的应激反应之间显著相关，进一步证明甲基化在人类应激反应调节中起一定作用[42]。Benoit（2013）使用了全基因组的方法研究发现自杀死亡者大脑启动子甲基化差异与基因表达差异呈负相关，进一步解释基因表达变化与自杀的关系[43]。王蕾（2015）BDNF基因启动子区甲基化水平与抑郁症的发病相关，与其有无自杀观念不相关[44]。Schneider（2015）提供了一些候选基因(APLP2, BDNF,HTR1A, NUAK1, PHACTR3, MSMP, SLC6A4, SYN2, and SYNE2) 并支持表观遗传学对自杀的作用[45]。甲基化研究的样本量普遍较少，需要增加样本量并重复实验以支持已有结论。

五、总结

目前攻击行为遗传学的研究虽取得了重要进展，但仍有许多不足，如有的研究并未出现预期结果或有些研究结果不一致甚至相互矛盾等，可能是因为样本量不足、攻击行为的标准不一、被试的种族性别差异等有关。因此在以后的研究中应将攻击行为标准化，尽量增加样本量，控制无关变量，可以从神经机制和潜在的病理生理途径研究基因-环境交互作用[46]，也可以从基因-心理-环境的角度进行多维度、多因素探究，为明确攻击行为的作用机制提供理论依据。

参考文献

[1]Ferguson C J. Genetic contributions to antisocial personality andbehavior: A meta-analytic review from an evolutionary perspective[J]. TheJournal of social psychology, 2010, 150(2): 160-180.

[2]Craig I W, Halton K E. Genetics of human aggressive behaviour[J].Human genetics, 2009, 126(1): 101-113.

[3]Vassos E, Collier D A, Fazel S. Systematic meta-analyses and fieldsynopsis of genetic association studies of violence and aggression[J].Molecular psychiatry, 2014, 19(4): 471-477.

[4]Ficks C A, Waldman I D. Candidate genes for aggression andantisocial behavior: a meta-analysis of association studies of the 5HTTLPR andMAOA-uVNTR[J]. Behavior genetics, 2014, 44(5): 427-444.

[5]Reif A, Rösler M, Freitag C M, et al. Nature and nurture predisposeto violent behavior: serotonergic genes and adverse childhood environment[J].Neuropsychopharmacology, 2007, 32(11): 2375-2383.

[6]Zimmermann P, Mohr C, Spangler G. Genetic and attachment influenceson adolescents’ regulation of autonomy and aggressiveness[J]. Journal of ChildPsychology and Psychiatry, 2009, 50(11): 1339-1347.

[7]张芸, 明庆森, 姚树桥,等. 5-羟色胺转运体基因多态性对儿童期虐待与青少年攻击行为的调节作用[J]. 神经疾病与精神卫生, 2012, 12(6).DOI:10.3969/j.issn.1009-6574.2012.06.001.

[8]Cicchetti D, Rogosch F A, Thibodeau E L. The effects of childmaltreatment on early signs of antisocial behavior: Genetic moderation bytryptophan hydroxylase, serotonin transporter, and monoamine oxidase Agenes[J]. Development and psychopathology, 2012, 24(03): 907-928.

[9]Barnes J C, Beaver K M, Boutwell B B. A functional polymorphism in aserotonin transporter gene (5-HTTLPR) interacts with 9/11 to predictgun-carrying behavior[J]. PloS one, 2013, 8(8): e70807.

[10] McDermott R, Tingley D, Cowden J, et al. Monoamine oxidase A gene(MAOA) predicts behavioral aggression following provocation[J]. Proceedings ofthe National Academy of Sciences, 2009, 106(7): 2118-2123.

[11]茆正洪, 谭钊安, 柯晓燕,等. 5-羟色胺转运体基因和单胺氧化酶A基因多态性与汉族男性反社会人格障碍患者的关联分析[J]. 中华精神科杂志, 2010,43(4):230-234.

[12] Dorfman H M, Meyer-Lindenberg A, Buckholtz J W. Neurobiologicalmechanisms for impulsive-aggression: the role of MAOA[M]//Neuroscience ofAggression. Springer Berlin Heidelberg, 2014: 297-313.

[13]Chester D S, DeWall C N, Derefinko K J, et al. Monoamine oxidase A(MAOA) genotype predicts greater aggression through impulsive reactivity tonegative affect[J]. Behavioural brain research, 2015, 283: 97-101.

[14]曹丛, 王美萍, 曹衍淼,等. MAOA基因rs6323多态性与父母教养行为对儿童主动性攻击和反应性攻击的影响[C]// 心理学与创新能力提升——第十六届全国心理学学术会议论文集. 2013.

[15]Byrd A L, Manuck S B. MAOA, childhood maltreatment, and antisocialbehavior: Meta-analysis of a gene-environment interaction[J]. Biologicalpsychiatry, 2014, 75(1): 9-17.

[16]Rehan W, Sandnabba N K, Johansson A, et al. Effects of MAOAgenotype and childhood experiences of physical and emotional abuse onaggressive behavior in adulthood[J]. Nordic Psychology, 2015:1-12.

[17]Philibert R A, Pamela W, Jeff P, et al. Gene environmentinteractions with a novel variable Monoamine Oxidase A tranional enhancerare associated with antisocial personality disorder.[J]. Biological Psychology,2011, 87(3):366-71.

[18]王美萍, 张文新. COMT基因多态性与攻击行为的关系[J]. 心理科学进展, 2010,18(8):1256-1262.

[19]王美萍, 张文新. COMT基因rs6267多态性与青少年攻击行为的关系：性别与负性生活事件的调节作用[J]. 心理学报, 2010,42(11):1073-1081.

[20]曹丛, 王美萍, 张文新, 等. COMT 基因 rs6267 多态性与母亲教养行为对青少年身体攻击和关系攻击的交互作用[J]. 心理学报, 2014, 10: 007.

[21]Singh J P, Jan V, Pál C, et al. A Meta-Analysis of the Val158MetCOMT Polymorphism and Violent Behavior in Schizophrenia[J]. Plos One, 2012,7(8):e43423-e43423.

[22]Hygen B W, Belsky J, Stenseng F, et al. Child exposure to seriouslife events, COMT, and aggression: Testing differential susceptibilitytheory[J]. Developmental psychology, 2015, 51(8): 1098.

[23]吴岩峰, 郑大同, 谭钊安, 等. 色氨酸羟化酶 2 基因多态性与反社会人格障碍及其冲动行为的关联研究[J]. 中华行为医学与脑科学杂志, 2010 (9):791-794.

[24]王从辉, 石玉中, 王丽莉,等. 精神分裂症患者攻击行为与单胺氧化酶A、色氨酸羟化酶基因多态性的关联研究[J]. 四川精神卫生, 2012, 25:65-69.

[25]Zill P, Büttner A, Eisenmenger W, et al. Single nucleotidepolymorphism and haplotype analysis of a novel tryptophan hydroxylase isoform(TPH2) gene in suicide victims[J]. Biological psychiatry, 2004, 56(8): 581-586.

[26]Ke L, Qi Z Y, Ping Y, et al. Effect of SNP at position 40237 inexon 7 of the TPH2 gene on susceptibility to suicide[J]. Brain research, 2006,1122(1): 24-26.

[27]Yoon H K, Kim Y K. TPH2-703G/T SNP may have important effect onsusceptibility to suicidal behavior in major depression[J]. Progress inNeuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 2009, 33(3): 403-409.

[28]González-Castro T B, Juárez-Rojop I, López-Narváez M L, et al.Association of TPH-1 and TPH-2 gene polymorphisms with suicidal behavior: asystematic review and meta-analysis[J]. BMC psychiatry, 2014, 14(1): 196.

[29]López-Narváez M L, Juárez-Rojop I, Pool-García S, et al.Association analysis of TPH-1 and TPH-2 genes with suicidal behavior inpatients with attempted suicide in Mexican population[J]. ComprehensivePsychiatry, 2015, 6:72–77.

[30]Grigorenko E L, DeYoung C G, Eastman M, et al. Aggressive behavior,related conduct problems, and variation in genes affecting dopamineturnover[J]. Aggressive behavior, 2010, 36(3): 158-176.

[31]杨梅, 郝伟, 邬志美,等. 5-HTR2A-1438A/G、COMTVal158Met、MAOA-LPR、5-HTTVNTR、DATVNTR与男性海洛因依赖共患反社会性人格障碍的关联研究[J]. 中国药物依赖性杂志, 2010,19(5):349-363.

[32]吴岩峰. 5-HT系统候选基因多态性、家庭环境因素及其交互作用与反社会人格障碍关联研究[D]. 南京医科大学, 2011.

[33]姚树桥, 张芸. MAOA, 5-HTT 基因多态性, 儿童期虐待与青少年攻击, 冲动行为的关系[C]//心理学与创新能力提升——第十六届全国心理学学术会议论文集. 2013.

[34]Nilsson K W, Comasco E, Hodgins S, et al. Genotypes do not conferrisk for delinquency but rather alter susceptibility to positive and negativeenvironmental factors: Gene-environment interactions of BDNF Val66Met,5-HTTLPR, and MAOA-uVNTR[J]. International Journal of Neuropsychopharmacology,2014: pyu107.

[35]Merjonen P, Keltikangas-Järvinen L, Jokela M, et al. Hostility inadolescents and adults: a genome-wide association study of the Young Finns[J].Translational psychiatry, 2011, 1(6): e11.

[36] Tielbeek J J, Medland S E, Benyamin B, et al. Unraveling thegenetic etiology of adult antisocial behavior: a genome-wide association study[J].Plos One, 2012, 7(10):e45086-e45086.

[37]Salvatore J E, Edwards A C, McClintick J N, et al. Genome-wideassociation data suggest ABCB1 and immune-related gene sets may be involved inadult antisocial behavior[J]. Translational psychiatry, 2015, 5(4): e558.

[38]Beach S R H, Brody G H, Todorov A A, et al. Methylation at 5HTTmediates the impact of child sex abuse on women's antisocial behavior: anexamination of the Iowa adoptee sample[J]. Psychosomatic medicine, 2011, 73(1):83.

[39]Perroud N, Salzmann A, Prada P, et al. Response to psychotherapy inborderline personality disorder and methylation status of the BDNF gene[J].Translational psychiatry, 2013, 3(1): e207.

[40]Checknita D, Maussion G, Labonté B, et al. Monoamine oxidaseA gene promoter methylation and tranional downregulation in an offenderpopulation with antisocial personality disorder[J]. The British Journal ofPsychiatry, 2015, 206(3): 216-222.

[41]Moul C, Dobsonstone C, Brennan J, et al. Serotonin 1B Receptor Gene(HTR1B) Methylation as a Risk Factor for Callous-Unemotional Traits inAntisocial Boys.[J]. Plos One, 2015, 10(5).

[42]Houtepen L C, Vinkers C H, Carrillo-Roa T, et al. Genome-wide DNAmethylation levels and altered cortisol stress reactivity following childhoodtrauma in humans[J]. Nature Communications, 2016, 7.

[43]Benoit L, Matt S, Gilles M, et al. Genome-wide methylation changesin the brains of suicide completers.[J]. American Journal of Psychiatry, 2013,170(5):511-20.

[44]王蕾, 王江涛, 徐建勋,等. 脑源性神经营养因子基因甲基化与首发抑郁症患者发病及自杀观念的相关性[J]. 中华行为医学与脑科学杂志, 2015, 24(12).

[45]Schneider E, El H N, Müller F, et al. EpigeneticDysregulation in the Prefrontal Cortex of Suicide Completers.[J]. Cytogenetic& Genome Research, 2015, 146(1).

[46]Laucht M, Brandeis D, Zohsel K. Gene–Environment Interactions inthe Etiology of Human Violence[M]//Neuroscience of Aggression. Springer BerlinHeidelberg, 2014: 267-295.

作者：张文瑄

编辑：黄河

校对：张文瑄

—

责任编辑：