基于脑转录组学解析弓形虫慢性感染小鼠神经精神异常的机制研究
基于脑转录组学解析弓形虫慢性感染小鼠神经精神异常的机制研究
【摘要】： 背景:刚地弓形虫(Toxoplasmagondii,T.gondii)是一种广泛感染人和温血动物的机会性致病原虫,能够透过血脑屏障进入脑组织。弓形虫感染具有嗜神经性,可引起脑部感染,导致弓形虫脑炎及神经精神症状。研究发现,在人群中弓形虫感染会增加神经精神疾病的风险。血清弓形虫抗体阳性与精神分裂症、自杀、抑郁和其他神经精神疾病有关,但其潜在机制尚不清楚。本研究采用动物行为学实验证明弓形虫慢性感染小鼠具有显著的神经精神异常症状,采用转录组测序技术分析比较弓形虫慢性感染小鼠与健康小鼠脑组织的转录组,筛选转录水平差异显著的基因,并对神经精神疾病相关的分子信号通路基因的转录水平进行验证,为探讨弓形虫慢性感染致小鼠神经精神异常的机制提供理论依据。方法:以弓形虫ME49株速殖子感染sv129小鼠,从而建立弓形虫ME49株慢性感染小鼠模型并通过改良凝集试验(Modified Agglutination Test,MAT)进行感染的验证。对感染组及对照组小鼠进行Morris水迷宫、旷场试验、新物体识别试验、三箱社交自由探索试验和强迫游泳试验等小鼠行为学试验,探究弓形虫慢性感染对小鼠行为学的改变。收集上述两组小鼠脑组织,提取总RNA进行转录组测序,对两组小鼠脑组织差异表达基因的功能进行比较统计、基因本体聚类分析、京都基因与基因组百科全书信号通路富集分析等生物信息学分析,采用qRT-PCR验证靶标基因在两组小鼠脑组织中的转录水平差异。结果:经MAT鉴定,弓形虫慢性感染小鼠模型成功建立。通过小鼠行为学试验,弓形虫慢性感染小鼠相较于对照组小鼠表现为空间学习能力下降(P<0.05),空间记忆能力下降(P<0.001),认知记忆能力下降(P<0.01),焦虑、恐惧行为减少(P<0.01),社交能力下降(P<0.05)以及抑郁样症状(P<0.001)。经小鼠脑转录组测序鉴定,共获得2295个差异表达基因(Differentially Expressed Genes,DEGs),其中2016个DEGs在感染小鼠脑组织中转录水平上调,279个转录水平下调。这些DEGs主要涉及免疫系统、信号转导、信号分子等信号通路。经进一步验证,其中与小胶质细胞活化相关的犬尿氨酸通路的重要基因的转录水平显著上调。结论:弓形虫慢性感染小鼠行为学及脑转录组分析,揭示弓形虫慢性感染导致的小鼠神经精神异常症状,与弓形虫慢性感染导致的炎症和神经胶质细胞的活化有关,其中脑组织犬尿氨酸通路基因转录水平上调发挥了重要作用,该研究为探讨弓形虫慢性感染致小鼠神经精神异常的机制提供了理论依据。
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2023
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