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粒细胞集落刺激因子种类、用法用量一文盘点！

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2024-09-21 17:43

问

「重组人粒细胞集落刺激因子与人粒细胞集落刺激因子有区别吗？人粒细胞刺激因子治疗骨髓移植术后，说明书推荐 300ug/㎡，可以用到 1200ug/d 吗？」

目前市面上流通的粒细胞集落刺激因子种类较多：粒细胞集落刺激因子，人粒细胞集落刺激因子，重组人粒细胞集落刺激因子，聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子，短效升白针，长效升白针...... 且用法用量不一致，它们之间有何区别？用量多少合适？针对以上问题，本文进行一次性梳理，快来 Get!

一

粒细胞集落刺激因子的来源及作用

粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）是粒系造血促进白细胞生成的核心因子，为一种糖蛋白，可刺激骨髓产生粒细胞和干细胞并释放到血液中。从功能上来说，它是一种细胞因子和激素，由成纤维细胞、单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、基质细胞和骨髓细胞等分泌，具有刺激粒细胞前体形成集落、刺激成熟粒细胞和单核巨噬细胞生存、增殖、分化及发挥功能的作用。

G-CSF 是一种促进中性粒细胞生长的因子，在中性粒细胞生成的过程中，生理性或内源性 G-CSF 至关重要。其主要作用在于：①支持粒系造血干细胞的生存，刺激其分化为成熟的中性粒细胞；②促进骨髓释放出中性粒细胞，增强中性粒细胞吞噬抗原和形成氧自由基的能力，进而有利于消灭细菌。

图 1：G-CSF（M-CSF）的功能

化疗药物可以引起骨髓抑制，破坏骨髓内细胞增殖成熟与外周血液中白细胞衰老之间的平衡，导致外周血白细胞不同程度减少，并造成内源性或生理性粒细胞集落刺激因子缺乏和/或生成不足或生成受阻。需要外源性补充来刺激中性粒细胞的生成，协助渡过骨髓抑制期。

二

粒细胞集落刺激因子的发展简史

Filgrastim（惠尔血）是第一个中性粒细胞集落刺激因子（G-CSF），又叫非格司亭，于 1985 年从人膀胱癌细胞株中纯化和精制得到。研究人员在 1987 年开展了相关临床试验并获得了良好的疗效。1991 年美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准 Filgrastim 用于放化疗导致的中性粒细胞减少症（FN）的治疗，这对于 FN 的治疗具有「划时代」的意义。

来格司亭是 1993 年由中华仓鼠卵巢细胞表达产生的 G-CSF，为糖基化的非格司亭。两者的生化特性相近。

2002 年由美国安进公司生产的培非格司亭分别由美国 FDA 和欧洲批准上市，它是造血生长因子类药物的第二代产品，是长效形式的非格司亭。短效 G-CSF 非格司亭作为一种蛋白质类药物，半衰期短，需每日给药。培非格司亭在非格司亭的 N 末端甲硫酰残基共价结合了一个 20 kD 的单甲氧基聚乙二醇分子 (PEG)。PEG 是一类无毒的水溶性中性多聚体，将聚乙二醇与蛋白质类药物结合后，改变了蛋白的药代动力学和药效动力学性质，主要通过降低肾清除率和减少细胞摄取及蛋白水解，使得培非格司亭的半衰期延长，血浆浓度更加稳定，生物稳定性增强，不易酶解，免疫原性与抗原性降低。

2012 年我国第一个长效聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子注射液（PEG-rhG-CSF）被国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于非髓性恶性肿瘤，可以降低发热性中性粒细胞减少引起的感染发生率。

2015 年 FDA 批准诺华旗下山德士研发的首款生物类似物 Zarxio，其仿制对象为非格司亭，获批的适应症也与非格司亭基本相同。作为 FDA 批准的首个生物仿制药，该药的出现掀起了生物制药热潮。

2018 年恒瑞医药自主研发的创新生物制剂 PEG-rhG-CSF 硫培非格司亭获批上市，作为一款长效升白药，硫培非格司亭有独立、稳定的分子结构，且临床疗效可靠，安全性好，应用方便，获得 WHO 认可。长效 PEG-rhG-CSF（硫培非格司亭）打开了肿瘤治疗药物安全管理和肿瘤规范治疗的新局面，为我国肿瘤患者克服长期治疗过程中遇到的血液学毒性带来了解决方案。

图 2：粒细胞集落刺激因子的发展简史

通过对粒细胞集落刺激因子发展的梳理，我们可以了解到大部分粒细胞集落刺激因子都是非格司亭的衍生品，都是从人膀胱癌细胞株中纯化和精制得到的，仅来格司亭是由中华仓鼠卵巢细胞提取纯化精制而来且目前使用较少，故大部分产品又被称作人粒细胞集落刺激因子。

三

粒细胞集落刺激因子常用品种制剂

临床上常用的 G-CSF 制剂主要有 2 种：重组人粒细胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF）和聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，PEG-rhG-CSF）。中国已上市的重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）和聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）如下表：

表 1：已在国内上市的 rhG-CSF 和 PEG-rhG-CSF

四

粒细胞集落刺激因子的合理使用

预防性使用原则及剂量推荐

预防性使用指征：

根据《肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治中国专家共识（2023 年版）》，G-CSF 可应用于 FN 的一级和二级预防，一级预防指征包括：

①接受 FN 高危化疗方案的患者；

②接受 FN 中危化疗方案的患者如果伴有 ≥1 个患者自身风险因素；

③接受根治性或辅助性化疗的患者，为保障化疗剂量足量进行；

④接受辅助或根治性剂量密集方案化疗的患者，如尿路上皮癌接受新辅助剂量密集 MVAC 方案 (氨甲喋呤+长春花碱+阿霉素+顺铂)、高危乳腺癌接受剂量密集 AC－T 方案 (多柔比星+环磷酰胺序贯紫杉醇) 等。

二级预防指患者在第 2 个周期和后续每周期化疗之前要对患者进行 FN 风险评估，如果患者前 1 个周期化疗在未预防性使用 G－CSF 的情况下发生过 FN 或剂量限制性中性粒细胞减少性事件，下次化疗后预防性使用 G－CSF。

预防性使用 G-CSF 的各大指南推荐：在 ASCO、ESMO、NCCN 及 CSCO 指南中关于 FN 的预防方面，均一致推荐在化疗患者中预防性应用 G-CSF，具体推荐如下： ①ASCO 指南：优先推荐 G-CSF 5ug/kg/d 作为 FN 的预防，于化疗后 1-5 天应用； ②NCCN 指南：推荐 G-CSF 5ug/kg/d 作为 FN 预防，直至中性粒细胞恢复正常； ③ESMO 指南：推荐 G-CSF 5ug/kg/d 作为 FN 预防，化疗后第 2 天或第 3-4 天； ④CSCO 指南：对于存在有 FN 任意一项风险的患者，推荐予以 G-CSF 预防。图 3：预防性使用 G-CFS 的各大指南推荐

预防性使用，短效 or 长效：

CSF 预防使用可选择短效 rhG-CSF 多次注射，也可选择半衰期更长的 PEG-rhG-GSF 单次注射。短效 rhG-CSF 主要经肾脏清除，PEG-rhG-GSF 主要经中性粒细胞介导清除。有研究显示，PEG-rhG-CSF 至少可达到与短效剂量相似的疗效，但应用更加方便。比较 PEG-rhG-CSF 和 rhG-CSF 用于预防肿瘤患者化疗后引起中性粒细胞减少的安全性和疗效的随机对照临床研究表明，两组患者中性粒细胞减少的发生率和持续时间、FN 的发生率、总体不良反应差异均无统计学意义。

长效 PEG-rhG-CSF：单次剂量为成人 6 mg，儿童 100 mcg/kg（单次最大剂量为 6 mg），平均半衰期 47 h，每周期仅需注射 1 次；基于已有证据，PEG-rhG-GSF 可用于 3 周或 2 周化疗方案后中性粒细胞下降的预防，每周化疗方案不推荐使用；每周期化疗后 24-72 h 使用，推荐与下一周期化疗间隔时间至少为 12 d。

治疗性使用原则及剂量推荐

推荐对中性粒细胞减少症（FN）患者的治疗性使用短效 G-CSF，不推荐长效用于治疗；对于未预防性使用 G-CSF 且伴有并发感染风险因素者，《肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治中国专家共识（2023 年版）》推荐可考虑治疗性使用 G-CSF，其主要感染风险因素包括：

①脓毒血症；

②患者年龄 >65 岁；

③ANC<0.5×109/L；

④中性粒细胞持续减少时间预计 >10 天；

⑤合并有肺炎或其他感染疾病；

⑥侵袭性真菌感染；

⑦住院期间伴发热；

⑧既往发生过 FN。

短效 rhG-CSF 用量：每日剂量为 5μg/kg（按四舍五入原则计算至最接近的药瓶剂量），1 次/d，化疗后次日即开始每天使用，直至中性粒细胞恢复正常或接近正常水平；但对于接受 14 d 化疗方案的患者，应该在化疗开始后的第 7 天注射 rhG-CSF。

治疗骨髓移植术剂量推荐

治疗骨髓移植术后，说明书推荐 300ug/m2，可以用到 1200ug/d 吗？

短效 G-CSF 说明书推荐促进骨髓移植术后中性粒细胞减少：成人和儿童的推荐剂量为 300μg/m2或 2～5ug/kg，通常自骨髓移植后次日至第 5 日给予静脉滴注，每日一次。每个人因升高、体重不同，体表面积不同。成人平均体表面积为 1.6m2，体表面积（m2）= 0.0061×身高（cm）+0.0128×体重（kg）-0.1529。所以该患者骨髓移植术后，用到 1200ug/d，剂量偏大。具体应该结合患者身高、体重和说明书参考不同适应症的推荐剂量计算用量。需要强调的是，长效 G-CSF 不用于造血干细胞移植的外周血祖细胞的动员。

「丁香园肿瘤时间」现统计读者情况以调整选题，为大家呈现更好的内容，欢迎各位读者积极参与～～～

参考文献

[1] 李静，陶维良，等. 重组人粒细胞集落刺激因子 (rhG-CSF) 的安全性与临床评价 [J]. 中国医院用药评价与分析，2008,8(7):484-486.

[2] 于景敏，孟志云，等. 粒细胞集落刺激因子的研究新进展 [J]. 中国实验血液学杂志，2008,16(2):452-456.

[3] 马军，等. 硫培非格司亭临床应用专家共识 [J]. 临床肿瘤学杂志,2020,25(5):461-465.

[4] 药品说明书.

[5] 肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治中国专家共识（2023 年版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2023,45(7) : 575-583.

作者：柯英；编辑：lsh

题图：站酷海洛PLUS

投稿：luoshuhan@dxy.cn

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