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减抗替抗新手段，以噬菌体从业者视角谈产业发展沉浮

萌宠菠菠乐园
2024-09-24 06:26

知耕从陪伴农业生物科技领域科创家成长的信念出发，策划打造基因编辑育种、RNA生物农药、合成生物学、生物基新材料等新兴农业生物科技领域的“技术商业化指南”，挖掘不同赛道标志性创新企业，通过技术商业化专访的方式，基于“CML（Commercial Maturity Level）商业成熟度 ”，从企业的第一视角出发，呈现具有不同技术、商业特色创新企业的创业路线，汲取最贴近创业实况的商业化经验，打造更多元的农业生物科技创业蓝图，为更多创业企业提供“从0到1”，甚至“从1到无穷”过程的借鉴与参考。

本期内容知耕邀请到动保行业噬菌体赛道创新企业代表菲吉乐科的动物健康事业部总监费文斌博士，与大家分享菲吉乐科在噬菌体应用方向中的探索与成长。

基｜础｜信｜息

企业简介

菲吉乐科（中国）生物科技有限公司专注于利用噬菌体生物方案解决农业多个领域中的细菌问题尤其是抗生素耐药菌问题，是全球专业从事噬菌体及其应用研究较为悠久、噬菌体库较为完备、商业化经验较为丰富的生物农业公司。菲吉乐科致力于成为全球先进的抗细菌感染的标杆企业，为动物健康、农作物健康以及食品安全保驾护航。公司在中国南京和美国盐湖城均设有噬菌体研发和生产基地。

嘉宾简介

费文斌

菲吉乐科动物健康事业部总监

■ 微生物学硕士，从14年公司创立开始就参与噬菌体及相关产品研发；至今已经授权发明专利8项，发表数篇sci论文

■ 参与过人类烧伤项目，噬菌体裂解酶项目及动物替抗减抗项目；对产品研发，生产工艺，客户端现场服务均有资深经验

痛点与需求，减抗替抗之下的破局思考

通过协同开发实现新型减抗替抗产品功能增效

■ 噬菌体

噬菌体具有专一性杀灭细菌的优势。但是噬菌体也存在部分短板：

首先噬菌体高度的专一性带来了部分问题，它的覆盖面窄，某种噬菌体只能杀灭某一类细菌中的部分类型细菌。比如目标大肠杆菌的分型可达到几百种，而每一株噬菌体只能杀灭十几种细菌，需要不同种类的噬菌体配伍才能杀灭大肠杆菌这类细菌；

其次，细菌感染往往是多种细菌协同感染（混合细菌感染），这种现象更加棘手。比如，病鸡体内会出现一种奇异变形杆菌，它不是一种致病菌但是会与其他的肠杆菌科细菌协同作用使得病鸡体内的细菌感染变得更加严重，噬菌体杀灭了目标细菌后，一些别的细菌可能会乘虚而入，形成信得问题；

另外，由于每年流感不太一样，毒株类型也会经常变化，需要实时监控细菌的变化，应对的技术产品手段也需要不断更新迭代，这也给噬菌体治疗造成一定障碍。

■ 中兽药

中兽药的主要痛点在于，目前依靠科学手段还很难阐释中兽药的物质基础和作用机制，由于成分机理不明确难以评估产品的作用效果；同时，中兽药的原料来源于植物/动物提取物，而不同地区同种原料的有效成分含量不一样，使用的效果也不尽相同，如黄芪多糖等成分具备防病治病、抗病毒和抗氧化效果，但是其机理及有效成分也不明确，可能对机体产生不良影响。

■ 微生态制剂

微生态制剂在使用过程中只能抑制病菌不能杀灭病菌，当其生长状态次于有害细菌时，易被有害细菌反杀。如，弧菌是一种嗜盐菌，极易存在于水产养殖领域及海水养殖条件下，在此环境下，部分微生态制剂有时候竞争不过致病细菌。

■ 酶制剂

酶制剂存在两方面痛点。一方面，酶制剂的保存及运输条件极为苛刻，虽然可以制成冻干粉的形式延长货架期，但是在保存运输条件上存在先天的短板，如溶葡萄球菌酶等溶菌酶类酶制剂；另一方面，酶制剂的成本也很高。

在全面禁抗替抗以后，饲料添加剂这一申请名录的批号下不能带有杀菌成分或杀菌功能等信息。因此，目前溶菌酶等酶制剂通常不能以饲料添加剂[饲添]字号注册而是以消毒剂或兽药批准文号进行申报。

■ 发酵饲料

发酵饲料也存在只能抑制不能杀灭有害细菌的痛点，发酵过程中如果有害细菌并存，发酵饲料也会成为污染源。

目前，噬菌体、中兽药、微生态制剂、酶制剂、发酵饲料等产品已经得到非常广泛的应用，但是在动保行业仍然存在部分痛点，每种产品都有各自的局限性，并不能完全代替抗生素。这5种解决路径在应用过程中都有各自的优缺点，需要以协同开发的方式进行创新产品研发，实现产品功能增效及落地应用。

以用户需求为核心，定制化设计产品服务

国家农业农村部已发布194号公告，自2020年1月起，我国饲料中全面禁止添加抗生素，减少滥用抗生素造成的危害，维护动物源食品安全和公共卫生安全。主要原因是由于在饲料中的部分抗生素很难实行监管，由此可预见减抗替抗政策下将逐渐形成一个新格局——规范化科学化使用抗生素。据统计，农业板块抗生素产量2018年约为26.95万吨；2019年跌至22.78万吨；2020年减抗政策实施后，抗生素使用量有小幅度回升，达到23.14万吨；农业农村部预测2022年农用抗生素产量达到23.86万吨，较2021年多。

同时，禁抗/替抗形式下实际上还会出现两方面需求：

其一是抗生素残留对人产生的影响问题；

其二是抗生素滥用后造成的耐药菌泛滥，最终导致无药可用的问题。

相较于过去滥加滥用抗生素，通过科学监管的方式进行控制，能真正意义上解决滥用问题，克服无药可用。同时，对于创业者来说，需要清晰行业/用户需要的解决方案是什么，以行业/用户需求为核心，定制化设计产品服务，行业才能够长远发展。

医药与动保：噬菌体厚积薄发撬动市场蓝海

噬菌体是一种病毒，其作用机理是通过感染宿主并繁殖大量病毒，侵染更多的目标细菌宿主。噬菌体最早应用于医药行业的细菌感染治疗，目前在动物细菌性病害控制上也颇有优势。

噬菌体产业发展史回顾

前抗生素时代（发现和广泛使用抗生素之前）任何细菌感染都可能存在致命的风险。

1915年英国的Frederick Twort首次观察到了噬菌体；1917年，法裔加拿大微生物学家Félix d'Herelle分离并命名噬菌体，当时他发现噬菌体在预防剂治疗细菌感染上具有非常好的效果，随后进行大量研究，同时尝试利用噬菌体治疗人体细菌感染，取得了很大成就。

1928年第一种抗生素——盘尼西林(青霉素)被发现后，抗生素被推向高潮，与噬菌体的特异性感染相比，它抗菌谱更好、可注射、可口服、几乎没有任何副作用，是一个近乎完美的存在。

抗生素的发展也导致噬菌体的临床研究在美国和西欧没有大力开展，西方科学家对此也不太重视。只有前苏联及部分东欧国家仍继续研究噬菌体疗法，相关研究广泛发表在俄语、格鲁吉亚语及波兰语的期刊上。在二战期间，苏联主要使用噬菌体治疗士兵的多种细菌性疾病，如痢疾及坏疽。在抗美援朝战争时期，由于盘尼西林难以购买，抗战前线也大量使用噬菌体预防病菌感染。

经过近60年抗生素的大量研发及使用后，耐药菌开始泛滥，并出现无药可用的现象，人们才开始重视噬菌体。如，金黄色葡萄球菌是日常生活中很常见的病菌，在医疗上有一种叫做耐甲氧西林金黄色葡萄酒菌MRSA 的金黄色葡萄球菌，这种细菌几乎无药可用，这也促使人们去寻找克制该病菌的创新解决方案。

在美国，抗药性病菌每年会造成200万例致病及2.3万死亡病例。根据美国疾控防治中心报告，大多数病例都出现在医院和保育院中，健康人士长期以来一直呼吁避免在食品和卫生产业中过量使用抗生素，以防止问题恶化。美国前总统奥巴马也曾于2014年发布行政命令，要求设立特别小组应对日益严重的耐药细菌威胁，并发布《抗击耐药细菌国家战略》。

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在这些背景下，噬菌体逐渐在人类疾病治疗板块得到重视，也使得医药领域专注于噬菌体研究开发的公司陆续诞生。如格鲁吉亚Eliava噬菌体研究所、波兰噬菌体公司Proteon、美国噬菌体疗法开发公司Armata、噬菌体疗法开发生物制药公司Adaptive Phage以及Phagelux菲吉乐科等。

从医药延伸到动保，噬菌体厚积薄发

噬菌体在医药领域拥有丰富的研究及应用经验，它又是如何从医药领域延伸到动保领域？从行业现状、政策导向及其在动保领域的特定优势可见分晓：

■ 行业现状

在人类健康领域，其实自然界中，耐药细菌并没有非常强的竞争力，只有在经常有抗生素存在的地方，耐药细菌才会有竞争优势。比如医院的一些病房，ICU等。在这些地方非常容易感染耐药细菌；在动保领域，易感染多重耐药细菌的地方则是养殖场，各类养殖场由于养殖密度高，养殖动物拥挤，各种疾病也容易发病传播，导致用药非常多。美国境内出售的抗生素80%用于家畜（每年也会导致约2.3万人死亡），中国则约为60%，用于养殖业的抗生素的数量是用于人类医疗领域的4倍。

因此由抗生素导致的耐药菌问题大多出现在动物养殖业，且相比人类健康领域更为严重，这也使得基于动保的噬菌体研发越来越多。

■ 政策导向

欧盟从1999年7月到2006年1月发布政策,表示饲料中仅允许使用4种抗生素产品:莫能菌素、盐霉素、黄霉素、阿维拉霉素；并于2006年禁止抗生素作为生长促进剂,还建议禁止在动物饲料中全面使用所有的抗菌剂。

美国于2012年草拟意见，2013年开始全面监督抗生素的使用，2014开始在饲料中禁用抗生素，2017年起在现场处方用药中停用人类抗生素药品。

中国则于2020年6月1日起全面禁止在饲料中添加抗生素。

总之，政策也在不断支持噬菌体从医药产业朝着动保产业延伸。同时，大部分抗生素耐药菌是人畜共患的，如金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、沙门氏菌等，使得噬菌体在动保领域也厚积薄发。依赖于人类板块的大量噬菌体技术积累，动物板块噬菌体技术转型将非常之快速。

■ 噬菌体在动保领域的特定优势

噬菌体技术在动保领域有着得天独厚的优势：

首先，噬菌体能杀灭耐药细菌。在抗生素滥用的地方，耐药细菌是一个非常棘手的问题，而噬菌体作为某种细菌的天敌，天生就是针对耐药细菌的“猎手”；

其次，噬菌体能专一性杀灭宿主细菌, 且不影响动物细胞及体内正常菌群。传统的杀菌方法，都是无论好坏细全部通杀，久而久之，会导致一些需要益生菌协同的场合（比如营养的消化吸收等）这些功能紊乱，使用噬菌体则没有相关的担忧；

第三，噬菌体不与大多数产品产生排斥反应，可以配方使用且效果加成。除了碘、二氧化氯、抗病毒的中药会杀灭噬菌体，大多数产品如益生菌类、酶类、中成药类、抗生素类都能与噬菌体加成使用，会减少抗生素用量，产生1+1>2的效果；

第四，使用完噬菌体，可以长期在应用环境监测到噬菌体，对周边环境的有害微生物也有净化作用。有个例子，我们在使用过副溶血弧菌噬菌体的水产养殖场周边，副溶血弧菌整体检出也比别的地方低很多，对环境有害生物也有一定净化作用。因此，以后在水体污染土壤污染的治理过程中，噬菌体也会有用武之地；

第五，在特殊动物的护理上，噬菌体也有一定优势。宠物如果滥用抗生素，那耐药细菌与耐药基因将直接接触敏感人群，比如老人孕妇儿童，利用噬菌体进行宠物特殊护理能有效防止病菌对“铲屎官”的威胁。

核心竞争力+商业布局，以企业视角探索噬菌体行业发展之道

从企业视角探索噬菌体行业发展的脉络，知耕很荣幸邀请国内国外双轮驱动、植保动保食品安全多领域拓展的噬菌体行业排头兵菲吉乐科的动物健康事业部总监费文斌博士，并以企业成长路径为大家分享噬菌体行业的技术商业化探索。

前沿生物科技企业必须具备几点核心竞争力

■ 前沿技术积累

菲吉乐科高度重视技术的积累，2013年公司成立，从2014年开始公司聚焦噬菌体进行大量研究及市场工作，具有庞大的噬菌体库及细菌菌株库，拥有国内极为综合的噬菌体研发平台。

■ 实验数据基础雄厚

菲吉乐科具备详实的实验数据基础。每年流行的病菌菌株都不太一样，因此需要实时关注并定期对市面上的菌株进行检测监控。在水产领域，公司于国内海南、湛江、福建及国外越南等地进行实验数据验收，收集使用噬菌体产品前后的大量反馈及效果数据，依据详实的产品田间试验数据以期将产品进行进一步商业化推广。

■ 专利申报授权率高

专利申报上，菲吉乐科每年拥有大量的发明专利申报量及授权量。在动物健康领域已经开发多场景应用的噬菌体环境改良剂，有6款产品在中国获批及上市。

动物上主要净化副溶血弧菌、溶藻弧菌沙门氏菌、大肠杆菌、葡萄球菌、绿脓杆菌等。植物上可以净化茄科雷尔氏菌，丁香假单胞菌，欧文氏菌等。

■ 团队年轻化

团队人才上，菲吉乐科更具年轻化特色，极易碰撞出创新思想的火花。团队平均年龄28岁，交流更畅通，更有活力。

■ 国际化布局广

目前，中国、美国是全球知识产权申报量最大的国家。在国际化布局上，菲吉乐科拥有中美两大实验室，具备中、美两大规模化技术引擎，同时也在加拿大、澳洲等地建立实验室。中、美两大实验室强强联合进一步推动公司技术产品更具市场前景及说服力。中、美实验室也会进行技术交流并交换噬菌体产品，验证其使用效果。基于此，公司可以对菌株进行全球化监测。

■ 全球合作深入

公司与美国、日本、韩国、泰国、越南、印度、欧洲等地区企业合作，树立行业标杆。如公司与美国嘉吉合作，在其屠宰产品线上利用噬菌体产品替代原始的氢氧化钠检测技术，通过专业性噬菌体产品杀灭沙门氏菌及大肠杆菌O15等致死细菌。该技术手段一方面提高设备的使用寿命及利用率（原始消毒方式易造成设备腐蚀），另一方面专业性解决美国的特有食品安全问题。

因地制宜发展噬菌体产业新业态

美国由于蔬菜水果需求量大，其农业实行了规模化、产业化和区域化的经营模式，种植面积广泛随之极容易带来严重的病害问题。基于此，美国菲吉乐科更专注于植物保护领域，同时其产品在美国监管流程更快速。菲吉乐科针对番茄溃疡病菌、辣椒斑点病菌、柑橘溃疡病菌、梨火疫病菌的4款产品已经获得美国EPA农药认证，也是全球首个该品类证书，这四款生物农药产品已经在美国上市。同时，有3款食品安全产品在美国上市。同时，公司开发了针对生姜、土豆等作物的茄科雷尔氏菌产品。

中国是农业大国，菲吉乐科依据其噬菌体技术，在中国选择了动保领域进行开拓。公司已经完成5大类产品开发，分别是针对防治禽类饲养及屠宰加工过程中出现的细菌性感染的噬菌体制剂产品、针对家畜饲养过程中的细菌感染（如痢疾、渗出性皮炎等）及环境消毒的噬菌体制剂产品、针对畜牧饲养过程中的细菌净化（如乳房炎、子宫内膜炎等）及环境消毒的噬菌体制剂产品、针对水产养殖中细菌污染的噬菌体制剂，以及针对作物种植过程中出现的细菌性疾病的噬菌体制剂产品。

从菲吉乐科的全球产品布局战略来看，依据不同地区条件优势及需求开发不同的产品线至关重要。需要充分挖掘市场，形成丰富多样、层次分明的产品线，满足市场需求。同时，不同地区使用者对噬菌体产品有不同的要求，可针对性地开发不同的产品满足不同消费群体的需求。

未来已来，拥抱噬菌体产业发展的春天

作为噬菌体行业的资深玩家，菲吉乐科深刻了解到噬菌体行业的春天即将到来。费博士从以下几点解析：

■ 行业机会凸显

从2014年至今，噬菌体行业已经陆续涌现5、6家新兴企业代表。同时，行业也给予了充分的发展机会——农业部出台了禁抗替抗的政策，这也足以体现这条选品赛道的正确性。

■ 政策鼓励支持

农业部回函表示鼓励研究使用噬菌体技术产品。

■ 资本深度赋能

大量资本看好并涌入噬菌体领域，赛道逐渐火热。

■ 技术产品创新

噬菌体在技术产品创新上仍有很长的路要走。现阶段大部分企业的噬菌体皆来源于环境中，从环境中获取、培养、杀灭病菌。噬菌体是通过尾丝蛋白上的特异性位点去识别某一种细菌，是否可以通过更换尾丝蛋白，让其拥有不同的侵染对象？这将节省大量前期工作。因此，噬菌体技术还需要进行大量的科研及创新。

■ 品质安全控制

在品质安全控制上，现阶段噬菌体产品可能会带有宿主细胞残留的蛋白内毒素等物质，使用形式基本不主张注射形式，通常为稀释后使用或者给动物饮用。未来，在品控上可以将内毒素、细胞碎片等剔除优化，得到纯度较高的细菌颗粒，通过这种方式一方面产品使用更安全，另一方面在人类健康领域可以解决产品难以申报的痛点。

■ 应用场景

在应用场景上，噬菌体拥有多元化的可拓展空间，如大型家禽家畜以及宠物等群体市场；同时，植保领域如有机蔬菜水果方面也将迎来开发的空间；在特殊领域，是否能通过噬菌体找到更创新的应用使得其应用场景更加多元化？

■ 政策管理

在政策管理上，标准和合规的建立是目前噬菌体需要攻克的重点。美国拥有EPA认证证书，以及美国FDA对化学物质或是食品添加物的分类颁布GRAS认证，即普遍公认安全；中国相对而言则不那么完善。因此，各项产品的审批流程还有待优化革新。

■ 产学研协同

在产学研协同上，噬菌体行业前景巨大。由于每个区域的流行菌株不太一样，院校、科研机构及企业可以通过收集菌株库并以共享的模式进行合作，为噬菌体解决方案带来重大利好。在全球（华南、华北、华东、东北、西北等地区）成立地区菌株库平台并共享，从而快速孵化产品线，减少产品研发时间及成本，并逐渐扩大为国际化平台，快速解决方案，形成统一的行业认证标准。如，通过细菌裂解酶消灭病菌，并对此设定标准及证书。

噬菌体前沿技术作为一种创新的解决方案在植保领域、动保领域皆拥有无限的应用开发场景。同时，知耕也看到了它在未来农业食品领域的无限可能。从产业痛点、行业需求、企业核心竞争力、商业布局等角度深度剖析噬菌体行业发展情况。知耕聚焦生物科技领域，也发现了噬菌体行业未来的几大发展趋势：

■ 建立噬菌体资源库，配置噬菌体“鸡尾酒”，针对性杀灭病原菌；

■ 噬菌体与抗生素联合使用，产生协同效应治疗疾病，该解决方案能恢复耐药菌对抗生素的敏感性，减少耐药菌的产生；

■ 通过基因编辑技术定向改造噬菌体，改变、扩大噬菌体的宿主范围及增强噬菌体的裂解效率等；

■ 基于AI技术进行数据实验及机器学习筛选、设计针对性噬菌体，以应对病原菌，增加噬菌体的有效性；

■ 利用噬菌体裂解酶防治多种细菌感染，噬菌体编码的裂解酶作为新型抗菌剂, 其研发相对噬菌体更为耗时, 但其稳定性更强。

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知耕相信，前沿技术驱动下的生物技术将为传统生物科技及农业食品领域带来二次增长空间，其中源头创新将会成为整个科技产业新动能爆发的增长点。源头创新生物技术将会为噬菌体产业的发展带来新一轮革新。未来，噬菌体技术将与抗生素并驾齐驱，成为生物科技领域新星。

知耕（TechCube）是一家聚焦生物科技领域的技术商业化创新平台；

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