实验鼠选秀大赛，第一名竟然是最「脏」的老鼠？
小鼠实验人人都爱！既有趣又能增加研究意义提升影响因子，但前提是——选对鼠、造好模！最近实验室的师弟又被小鼠模型「背刺」了……其实 C57 真的不是造模最优选。
师弟
我想用 C57 小鼠造非酒精性脂肪肝（NASH）模型，但是太难了，造模两批都失败，转基因小鼠特别贵，表型又单一，可怎么办呀？
可以换鼠，最近「野老鼠」名声大噪，趁着组会我刚好整理了几类小鼠的特点。
师姐
师兄
没错，做这类疾病模型 C57 会有抗性，可以看看其他小鼠。
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不过常规野外鼠 遗传背景复杂，个体间差异大，可能导致实验结果波动较大。这些小鼠也可能携带未知病原体，对实验设施和人员防护要求较高。
因此，集萃药康启动了野化鼠计划！
野化鼠如何引领未来趋势？
该计划旨在将野外小鼠的遗传信息引入遗传背景清晰的近交系小鼠中，建立以 C57BL/6JGpt 为受体的染色体替换系小鼠资源库。这一举措不仅增加了小鼠的遗传多样性，恢复了对某些疾病的易感性，而且为复杂性状相关基因的研究提供了便利，为解析新的信号通路和疾病机制提供了新资源。
集萃药康利用平衡染色体技术及快速回交的方法构建了一系列的野化鼠染色体替换品系，即将 B6 小鼠的某条染色体整体替换为野鼠的染色体。目前已构建了 200 余个野化鼠染色体替换品系，替换的染色体涵盖了小鼠基因组的各个染色体上的各个基因，助力科学家们对基因功能和疾病机理的探索研究，目前部分野化鼠恢复了对于人类疾病的易感性。
1
用于非酒精性脂肪肝（NASH）
比如野化鼠 B6-Chr1KM（品系编号为 D000771）在正常饲料喂养下表现出自发肥胖和肝损伤现象。28 周龄的 B6-Chr1KM 小鼠在正常饮食下表现出明显的 NASH 表型，包括脂肪变性、肝小叶炎症、气球样变等，并伴有纤维化，临床 NAS 评分为 5~6 分。实验结果显示 B6-Chr1KM 雄鼠的肝脏出现明显的脂肪空泡、气球样变及炎性浸润，NAS 评分达 5~6 分，肝匀浆生化检测显示 TG 及胆固醇含量明显高于 B6 对照鼠。
肝脏病理及肝匀浆生化检测
实验方法：B6 对照鼠（n = 6♂，3～8♀）及野化鼠 B6-Chr1KM（n = 6～8♂，3～8♀）用正常饲料喂养，在 28 周龄进行肝脏 HE 染色及肝匀浆生化检测。
结果表明：B6-Chr1KM 雄鼠肝脏出现明显的脂肪空泡（黄色箭头）、气球样变（绿色箭头）及炎性浸润（蓝色箭头）。B6-Chr1KM 雄鼠 NAS 评分达 5～6 分，肝匀浆生化检测显示，雄鼠肝 TG 及胆固醇含量明显高于 B6 对照鼠。
2
用于高血压（Hypertension）研究
野化鼠 B6-Chr1SJ（品系编号为 D000749）雄鼠在正常饲料（脂肪含量 6%）喂养下表现出血脂升高、血压升高及心功能受损表型。
血压及心功能检测
实验方法：B6 对照鼠（n = 6～8♂6～8♀）及野化鼠 B6-Chr1SJ（n = 6～8♂6～8♀）用正常饲料喂养，在 24 周龄进行血压检测，在 28 周龄时进行心超检测。
结果表明：B6-Chr1SJ 雌雄鼠均表现出血压升高表型，且雄鼠心功能受损（射血分数和短轴缩短率下降）。
3
用于系统性红斑狼疮（SLE）研究
野化鼠 B6-Chr1ZZ2（品系编号为 D000765）在表型筛选过程中出现自发脱毛、皮肤发红等疑似自身免疫疾病表型。通过降植烷（pristane）诱导测试发现，B6-Chr1ZZ2 出现更为明显的 SLE 肾脏病变，对于 SLE 更为敏感。
左肾 HE 染色图
注：肾小体肿大（橙色箭头），毛细血管内皮细胞增多（蓝色箭头），坏死细胞碎片和中性粒细胞（黑色箭头），嗜酸性沉积物（黄色箭头），新月体（红色箭头），肾小管萎缩（紫色箭头），淋巴细胞（绿色箭头），纤维组织增生（深蓝色箭头）；第一排：Bar = 200 μm；第二排：Bar = 50 μm。
4
野化鼠还可以用于新的靶点发现
2022 年，集萃药康与南京大学林兆宇课题组合作的研究通过对多个野外来源 1 号染色体替换系进行分析，发现多个免疫相关基因如 Aida、Soat1、Iklr2、Rgs1 等，可能参与高脂血症的调节过程，为高脂血症潜在的治疗靶点。
总之，野化鼠以其对人类疾病的优秀模拟能力及丰富的遗传多样性，有望成为更贴合临床患者特征的实验模型。随着超过 200 个野化鼠品系的繁育与表型筛选持续推进，一个庞大的野化鼠资源库正在形成。未来，它将有力驱动新靶点与新机制的发现，提升药物研发效率，使临床前数据更精准地映射临床患者群体特性。
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内容策划：潘成
内容审核：周育红
题图来源：图虫创意
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