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2019年新兽药研发相关问题|化药、中兽药及宠物药品总结和分析

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2024-10-05 09:04

2019年10月30日，以“增强创新技术能力，拓宽行业发展方向”为主题的中国畜牧兽医学会动物药品学分会新兽药研发相关问题研讨会在郑州举行。从政策导向和行业发展趋势来看，未来兽药研发、生产和管理主要将围绕“产好药、用好药、少用药”和“禁抗、限抗、替抗”开展，最终目的一切为了健康养殖服务！下面结合此次其他六位专家报告内容，从化药、中兽药及宠物药品三个技术方面进行总结和分析。

化药

此次化药相关内容邀请了行业内知名药学及药理专家华南农业大学曾振灵教授、黄显会教授和中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所李剑勇研究员。自1946年，Moore等首次报道，在饲料中添加抗生素，能明显提高肉鸡的日增重。自此，人们对抗生素的研究和应用越来越广泛。1950年底，美国FDA正式批准在饲料中使用抗生素，并逐渐为世界各国所应用。60多年来，抗生素在动物疾病防治、提高饲料利用率、促进畜禽生长等方面发挥了重要作用，先后有60余种抗生素应用于畜牧养殖业。但随着抗生素的广泛使用，细菌耐药性及药物残留问题日益凸显，自2016年，我国效仿欧盟及美国开始一系列的“减抗、限抗、禁抗”活动。在此背景下，化药（含抗生素）创新显得愈发重要。

华南农业大学曾振灵教授从“3M”方面给大家阐述了未来化药研发的方向。

（一）“me-new”。me-new类药物属于原始创新类药物，需要大量的基础科学研究成果为支撑，包括新的病因学机制的阐明、药物作用靶点的确认以及筛选模型的建立。国外开发一个新兽药的周期大致在10~15年，研发投入1~2亿，当前新型抗生素及抗菌药的发现越来越困难，尤其在畜禽用药方面，欧盟及FDA近些年来开发批准的新兽药很少。

（二）“me-better”。me-better类药物特指具有自主知识产权的药物，其开发风险小、公众认可度高、研发成本相对较低。这类药物其药效和同类的突破性的药物相当，以现有药物为先导物进行研究，避开专利药物的产权保护。如氟喹诺酮类、大环内酯类、头孢菌素类、酰胺醇类及截短侧耳素类兽药的开发，大都基于此理念。目前基于“me-new”和“me-better”理念在我国获批或在研的一类新兽药（化药）有二甲氧苄啶（DVD）、赛拉唑、海南霉素、乙酰甲喹、喹烯酮、维他昔布、沙咪珠利和抗菌肽。这两类新兽药的开发大多由科研机构牵头，并不适合企业开发。

（三）“me-too”。me-too类药物即仿制药（欧盟仿制药的定义；与被仿制药比较，有相同的活性成分，且活性成分的数量相同，有相同的剂型，通过生物等效研究证明等效），无论是仿制原料药（二类新兽药）还是仿制制剂（五类新兽药），其更适合于企业开发，也是当前中国兽药企业最擅长的新兽药开发。me-too类药物衡量的标准：制造成本、产品质量、环境友好。

因此，个人觉得在当前几乎“无药可仿”的情况下，比对是一个最好的选择。目前，农业部已出台第一批比对目录（农办医[2016]32号）和第二批比对目录（农业农村部公告第192号）。第一批比对目录共涉及159个品种，其中仅需提供药学研究资料的有79个，有34个产品需要做生物等效试验，有35个产品需要做残留休药期验证。第二批比对目录共涉及112个品种，其中仅需提供药学研究资料的有62个，有21个产品需要做生物等效试验，有18个产品需要做残留休药期验证。目前比对争议较大的在于标准的获取，标准处和质量监督处出于对新兽药知识产权的保护，借鉴欧美国家，不再对新兽药质量标准进行公布，仅限原研单位和监督检查处拥有，且认为比对或仿制仿的是产品而非标准，但按目前比对内容里药学等效的研究要求，质量标准的获取至关重要！

中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所李剑勇研究员围绕“限抗、减抗环境下抗生素类新兽药研发思路”，从加快新型动物专用抗生素兽药研制、新制剂研究、基于增效减量的合理用药三个方面进行了相关内容介绍。

（一）加快新型动物专用抗生素兽药研制。

由于创新药物研发难度大，目前主要基于模拟创新药物的研发思路，设计相关先导化合物。如基于构效关系截短侧耳素类结构改造；基于前药原理结构改造（前药，泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释放活性物质而发挥药理作用的化合物）；基于双作用机制结构改造；基于代谢研究结构改造；基于药物的配伍作用改造。

（二）新制剂研究。

1、复方制剂的开发。包括：扩大抗菌谱，增强抗菌效力（不同抗菌谱及抗菌作用机制药物联合）；抑制耐药酶，恢复抗菌效力；阻断细菌感染途径，提高抗菌效果；抗病原细菌，抑制炎症，促进疾病恢复。

2、基于新剂型的制剂研究。包括：缓控释制剂（原位凝胶给药技术、缓释微球）、靶向制剂、固体分散体制剂（介孔二氧化硅固体分散体技术）；纳米制剂；混悬制剂；微型胶囊。

（三）基于增效减量的合理用药。

包括抗生素最佳剂量再确认（PK/PD模型、PPK（群体药物动力学）、PBPK（生理药代动力学）、剂量筛选确认试验和联合用药（抗生素+抗生素、+增效剂；+中药；+生物制剂）。

华南农业大学黄显会教授做了题为《兽用化药制剂工艺创新》，此报告真正从临床一线用药出发和思考，针对当前养殖中不可回避的问题，围绕兽药创新的三个基本要素（临床药效作用最大化、关注食品安全热点、服务指导客户合理使用产品）给出了兽用化药创新的发展方向。首先，什么是“好药”？安全、有效、质量可控、使用方便、成本低。什么是“创新”？制剂创新不是非法添加，不能满足质量标准检测是不被接受的，规范化是企业的发展之路，任何创新都不能超越红线。什么是“药物临床需求”？治防用药和治疗用药。

（一）兽药创新的基本要素之一临床药效作用最大化。

所谓临床药效作用最大化，就要达到生物利用度最大化，药物的毒副作用最小化，未病先防和既病防变。要想实现这一目标，药物剂型和制剂工艺创新是关键。针对内服混饲型药物，微囊化制剂工艺是当前创新的热点。微囊化制剂的优点是可以实现缓释、掩味、同步释放、液体药物固体化、过胃肠溶定位释放。微囊化制剂的主要实施手段有2种，一种是包被型，一种是骨架型（又称镶嵌型）。黄老师在微囊型制剂方面造诣很深，其经典的几个实施案例微囊化缓释型氟苯尼考预混剂、微囊化同步释放的复方磺胺间甲氧嘧啶预混剂、微囊化过胃肠溶复方伊维菌素阿苯达唑预混剂、增溶缓释颗粒型金霉素预混剂等产品，设计理念新颖，临床效果好，通过制剂工艺创新赋予了老药新的生命活力！针对注射给药制剂。从养殖场的需求出发（使用方便性和临床效果确实），首选长效制剂。针对饮水给药制剂设计。要关注药物的溶解性、药物的稳定性、给药方式和给药剂量、药物的有效浓度。目前临床集约化养殖饮水管线给药通常是推荐使用的1:50~100倍。

（二）兽药创新的基本要素之二关注食品安全热点。

尤其是兽药残留。大多数植物提取物都有促生长的作用，其作用机理主要包括体内抗氧化，增强机体免疫，提高抵抗力；抗炎作用、促进肠道健康，促进全身康复；轻微抗菌作用，促进抗菌药的临床效果。但缺陷是资源有限，临床使用成本高和天然物质溶解性差。提高活性物质的生物利用度是提高植物提取物临床应用的关键。如分子微囊化的姜黄素颗粒和水飞蓟素增溶颗粒。

（三）兽药创新的基本要素之三服务指导客户合理使用产品。

包括以客户为上、为客户建立良好的用药理念；建立良好的药房制度；建立良好的用药方案。健康养殖不是无抗养殖，未来化药创新方向：API创制（植物源性功能单体的合成与修饰）；化学药物制剂工艺的创新（微囊化、包合物和纳米乳）、健康养殖类产品制剂工艺的创新（解决天然物质溶解性差、作用机制研究）。

目前在制剂工艺创新方面有一定争议，就是现行的兽药分类及质量标准和GMP生产工艺要求限制了兽药制剂的创新，未来国家应该鼓励和研究制定适合制剂创新的相关匹配政策，真正实现“好兽药，中国造”的梦想！

中药

此次中药相关内容邀请了中国兽医药品监察所巩忠福处长和南京农业大学胡元亮教授。

巩处首先介绍了中兽药产业及研发现状：

（一）中兽药产业正在发展壮大。初步具备自主研究开发能力，2004年前农业部批准中兽药新品种不超过10个，2004年以来，受理注册500项，批准超过100个，12年后每年获批10个左右；

（二）中兽药研发越来越受到重视。产学研一体化的机制已经形成，联合申报成为主要方式，超过70%。各种渠道经费投入增加，强度加大。企业对新产品、新技术的需求愿望增强，新产品注册明显增加，2015年受理量近100件。

（三）产业整体水平有提高。2017年中药企业实现产值41.43亿，2000年前仅为几千万。中药部分产值超过亿元的企业至少3-5家。

（四）与生物制品和化药相比还有很大差距。产业集中度低，龙头优势不明显。产品同质化、低水平竞争依然严重。

（五）中兽药产业的机遇与挑战。全面减抗成为未来趋势。除中药外停止促生长类抗生素，药添字成为历史。加大产业集中度，3年增加10个百分点，5年增加20~30个百分点。

未来中兽药的研发方向要发挥中兽药的资源优势、理论优势和配伍优势。正确定位，有限替抗！扬长避短，精准发力，抢占宠物市场（老年病、代谢病、机能性疾病）和高端市场。

南京农业大学胡元亮教授从药材创新、处方创新、制法创新为传统中兽医药研发方向指明了方向。

（一）药材创新。发现新药材（如紫锥菊、紫锥菊根、黄连须、太子参须）；改造老药材（富硒技术、中药发酵）；发现有效成分（青蒿素、黄芪多糖、博落回提取物、香菇多糖等）；改造有效成分（多糖硫酸化、多糖硒化，如芪霍散和茯苓多糖散）。

（二）处方创新（创立新处方和改造老处方）。创立新处方包括自创新处方（按君臣佐使组方，通过临床效果和成本确定自拟处方）、借鉴人用中药创新药物发现经验、移植人用方剂、从《饲料原料目录》中选方。改造老处方包括添加微生态制剂和方剂积极其药渣发酵。

（三）制法创新。包括研究新制法和引入新技术。目前散剂的新制法有超微粉（如黄连解毒微粉）和浸膏粉（如香菇多糖粉）。中药新技术如脂质体技术和微囊技术。

中兽药的应用方向主要针对减抗替抗、增强免疫、常见多发疾病（尤其是畜禽脾胃证、肺经病症，宠物心、肝、肾经病症）和新发病（如非瘟）。中兽药创新发展也存在一些与法规冲突的地方。比如中药发酵微生物限度问题，药食同源饲用植物原料的随意组方冲击了新兽药的研发。饲用植物原料的定位是原料而不是药，且企业标准门槛低，监管松！随意的在临床终端组方应用，又将会成为中兽药造假的温床，最终损害的依然是中兽药！

宠物药

中国兽医药品监察所的徐士新处长做了题为《宠物保健药物市场与机会》的报告。

根据《2019年中国宠物行业白皮书》（消费报告），2019年全国城镇宠物犬猫数量9915万只，消费市场规模达到2024亿。在整个消费细分领域，宠物食品消费占比最高，达61.4%。其中宠物零食（8.0%）和宠物药品（4.0%）是消费最快的两个品类，根据预估宠物医疗市场大概300~400亿左右，宠物药品大约在100亿左右（非官方数据）。目前国内宠物用药现状：院内用药基本来自人用药品和走私、进口宠物药品。院外用药主要以外用驱虫药为主，保健药品基本为空白，生物制品多于化学药品，国内产品取得一定进展。当前食品动物市场需求已基本满足，抗生素市场维持在130亿左右，随着国家“减抗、限抗、替抗”政策的实施和推行，未来食品动物用抗生素总量会呈现下滑趋势。因此，发展宠物用药有着广阔的前景与优势：

1、人口老龄化、住房宽大化和年轻人丁克化，宠物成为人们的忠实陪伴；

2、宠物主人愿意花钱给宠物治病、防病；

3、国家对宠物用药的发展有鼓励政策；

4、宠物用化药种类更加广泛，疫苗种类相对较少；

5、宠物用药研发相对简单，研发费用低，时间短，见效快；

6、食品动物用药研发积累的经验和人员积累；

7、宠物用药的利润可观。

相比于畜禽用药，国际上批准了很多宠物用新兽药，使得企业开发的选择余地多。涉及的药品剂型丰富，包括咀嚼片、片剂、糊剂、颗粒剂、溶液剂、软膏、滴剂、透皮剂、喷雾剂、输液、注射剂和麻醉剂等。围绕宠物用药需求，主要包括传染性疾病、寄生虫病和其他疾病（心脏病、肿瘤、肝肾功能不全等）开展相关宠物用品的开发。

未来5年，中国宠物药品会有一个很大的增长期望。不过，目前宠物市场，尤其是宠物最大的驱虫药和疫苗市场，基本上被外资垄断（勃林格、硕腾、拜耳），企业应该避开在驱虫药和疫苗领域与外资竞争，开发一些相对小众的宠物专用新兽药产品或仿制国外驱虫药品，通过质优价廉与外资竞争。另一方面限制当前宠物药品开发的就是GCP临床试验基地。目前能开展宠物临床试验的只有中国农大和华中农大，高昂的临床试验费用也使得很多企业望而却步！

作者：孙亚磊

来源：国家动物保健品工程技术研究中心

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