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面对治疗的压力，癌细胞也学会了“解压”。

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2024-10-06 06:26

耐药研究一直是肿瘤研究中较复杂的问题。 肿瘤生态学观点认为，肿瘤是一个复杂的细胞生态系统，随着肿瘤免疫学领域的不断突破，科学家们发现肿瘤恶性细胞是一个在微环境中与宿主“互动”的肿瘤生态系统。而肿瘤细胞、免疫细胞、基质在内的肿瘤生态系统面对应激通常会有相应的适应性反应，癌细胞则会伴随着肿瘤发生、进展、转移和免疫逃逸的应激状态下选择压力缓解途径（SMP）。 那么肿瘤生态系统适应治疗应激的机制是怎么样的呢？

美国匹兹堡大学Ioannis Zervantonakis教授在Nat Rev Cancer在发表的“Therapy resistance: opportunities created by adaptive responses to targeted therapies in cancer”综述中，重点说明了压力缓解过程的三种不同方法：（1）阻断压力缓解以诱导细胞死亡；（2）增加应激导致细胞突变；（3）利用癌细胞和肿瘤微环境细胞的脆弱性。并且说明未来可以利用与肿瘤异质性相关的 适应性反应与压力缓解途径联合治疗来实现临床疗效。

肿瘤细胞以及肿瘤微环境中的细胞会受到与肿瘤发生、进展、转移和免疫逃避相关的细胞状态改变诱导的应激反应。一些治疗手段如放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等会持续性地增加致癌应激，而肿瘤细胞及肿瘤生态系统选择内源性压力缓解途径及异性细胞间信号传导以抵抗应激的能力也正是耐药治疗的关键机制。

图1 肿瘤生态系统（肿瘤、基质和免疫细胞）中压力缓解途径的三种治疗选择

肿瘤内在适应性反应程序

对肿瘤内在适应性反应程序掌握，可探究药物治疗诱导的敏感性，并提供针对治疗应激的适应性反应的合理方法。几种药物治疗癌细胞生存的应激和适应性机制包括细胞死亡信号通路如PI3K/mTOR 、细胞凋亡蛋白的调控如BCL2家族蛋白、DNA损伤与复制应激如p53的缺失或突变，代谢、氧化和内质网应激等应激反应以促癌细胞的生存和耐药，揭示了治疗的敏感性。

肿瘤基质细胞的适应性反应

治疗的适应性反应也可介导肿瘤-宿主相互作用，参与肿瘤细胞中的压力缓解途径。治疗引起的肿瘤生态系统改变可以将基质细胞重新编程为促肿瘤或抗肿瘤表型，改变免疫环境。由脂肪细胞、癌症相关成纤维细胞(CAF)、免疫细胞和内皮细胞组成的邻近肿瘤微环境(TME)释放的大量生长因子和细胞因子，反过来也会影响肿瘤细胞状态，包括信号通路的重新激活，维持耐药性，重塑促进细胞存活。

图2 肿瘤细胞和肿瘤生态系统中的适应性反应机制

利用适应性反应的策略

因此，针对肿瘤内在治疗应激和压力缓解过程，本文提出了三种治疗策略以提高癌症治疗疗效，包括

a) 阻断压力缓解途径，在持续应激下以诱导肿瘤细胞死亡：

阻断信号转导通路激活的旁路；阻断细胞凋亡压力缓解（阻断BCL-2、BCL-X L或MCL-1活性已被证明可与多种肿瘤谱系中的RTK、PI3K/AKT和RAS/MAPK通路阻断协同作用）；阻断表观遗传因素；阻断可作为增强药物疗效的靶标与DNA损伤或RS相关的应激反应，等等。

b) 加强已有应激，诱发细胞灾变：

癌细胞与正常细胞不同，会受到持续的压力，利用这种不同压力水平的联合疗法可以提高治疗指数。

c) 利用肿瘤细胞中的敏感性：

可以重新连接细胞外基质环境，靶向基质细胞适应性反应如免疫细胞反应、CAF反应及血管屏障，从而提供开发抗肿瘤环境的机会。

图3 三种诱导肿瘤细胞死亡的策略

转化临床

肿瘤和肿瘤生态系统的持续应激机制提供了转化至临床的基本原理，能够(1)通过阻断压力缓解，在临床中靶向适应性反应，导致细胞死亡；(2)增加癌细胞的应激，导致细胞灾难，或者(3)利用发生在细胞通过针对肿瘤生态系统中的肿瘤或基质细胞的联合疗法探索不同状态和缓解策略时的网络重组。需要以适当的方式调整策略(可能采用不同的计划和剂量策略)，并针对 最有可能受益的患者。

其次，联合疗法必须表现出足够大的治疗指数，以便在可耐受的剂量下发挥疗效。事实上，由于治疗指数为关键限速步骤，包括针对适应性反应的疗法在内的联合疗法常常受到毒性的影响而不是缺乏疗效。我们转化到临床的原则是，癌细胞相对于正常细胞，是处于慢性应激下的，而这种应激状态可以通过治疗来增强，从而提供了个性化联合疗法的潜在途径。

目前，尚未批准利用肿瘤所采用的广泛缓解策略联合疗法，但可用药物的种类正在迅速增加。为了充分利用靶向缓解策略，我们需要灵活性的新型试验设计，既可以测量适应性反应，又可以随着肿瘤在治疗应激下采用的缓解策略而快速改变治疗。

图4 个性化联合治疗策略

结论

为了改善患者的治疗效果，我们需要加深对肿瘤生态系统在应激下存活机制的理解。单细胞RNA-seq或单细胞蛋白质组学方法分别分析肿瘤、基质和免疫细胞状态的异质性，将有助于发现新的治疗机会。而压力缓解途径的复杂SMP网络、不同组织不同个体中不同压力缓解途径的使用，以及在个体肿瘤中启动多种不同缓解途径的可能性，将 需要详细分析治疗对患者样本中压力缓解途径的影响。

尽管面临这些挑战，但针对适应性反应和压力缓解途径不仅可以直接影响肿瘤细胞的存活，而且可以防止基因组突变驱动的抗性克隆（难以靶向）的出现，同时参与有效的免疫反应。因此，应激和压力缓解途径机制的分析及运用，有可能为癌症患者带来巨大临床获益。

参考文献：

[1] Labrie, M., Brugge, J. S., Mills, G. B., & Zervantonakis, I. K. (2022). Therapy resistance: opportunities created by adaptive responses to targeted therapies in cancer. Nature reviews. Cancer, 22(6), 323–339.

[2] Chen, X., & Song, E. (2022). The theory of tumor ecosystem. Cancer communications (London, England), 42(7), 587–608.

作者：脆啵啵

编辑人：Transparent

来源：医药速览 2023-02-13

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