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脑炎是怎么回事

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2024-10-06 10:52

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邱占东主治医师宣武医院神经内科抗二肽基肽酶样蛋白‐6（dipeptidyl‐peptidase‐likeprotein6，DPPX）抗体脑炎是一种由血清和（或）脑脊液中DPPX抗体介导的慢性或亚急性进展性自身免疫性脑炎，由Boronat等[1]于2013年首次报告。临床表现复杂多样，胃肠功能障碍(主要为腹泻)、认知‐精神障碍和中枢神经系统（centralnervoussystem,CNS）过度兴奋为本病的典型表现，可伴发淋巴瘤，影像学多无特异性改变，免疫治疗有效但容易复发[2]。目前全球约有60例左右报道，以美国梅奥诊所的病例数最多[3]，我国共有12例报道（中国大陆11例，台湾省1例），其中1例为抗NMDAR抗体并抗DPPX抗体双阳性脑炎[4]。通常亚急性或隐袭起病，病情进行性加重，起病后8个月达高峰[2]。Mayo2014年的一项研究纳入了20例患者，中位发病年龄为53岁（范围13~75岁），其中男性患者12例，占60.0%[3]；2017年的一项研究纳入39例患者，中位发病年龄为52岁（范围13~76岁），其中男性27例，占69.2%[2]；两项研究均显示男性患者多于女性。临床表现复杂多样，严重腹泻和(或)明显体重下降为最常见前驱症状，67%的患者出现了体重减轻/胃肠道症状、认知‐精神障碍（认知障碍：主要表现为记忆力下降、定向力和执行力障碍；精神障碍：主要表现为幻觉、抑郁和偏执妄想，部分表现为易激惹或缄默）和CNS过度兴奋（包括过度惊骇、肌阵挛、肌强直、震颤、癫痫发作等）三联征[2]。除上述三联征外，约近一半的患者表现为小脑性共济失调，可见步态不稳、构音障碍等症状。累及球部可出现呼吸困难和吞咽困难[3]。因脑干、小脑受累，患者可出现多种眼球异常运动，以眼球震颤最为常见，其次为复视，少数出现斜视性眼阵挛、视野缺损及视物模糊[3,5]。此外，既往文献报道1例患者以神经源性瘙痒为主要症状，皮肤局部治疗无效，而免疫治疗获得缓解[6]。神经源性瘙痒可能与DPPX抗体导致脊髓背角神经元兴奋性增高、进而对触觉和热刺激的敏感性增强有关。部分患者可有感觉迟钝、感觉过敏(触摸痛)和感觉异常[2,7]。失眠最为常见，其次为嗜睡、日间过度睡眠，其他特殊睡眠障碍表现形式还包括周期性肢体抖动睡眠、睡眠呼吸暂停低通气、快速动眼期睡眠障碍等[3]。目前关于DPPX抗体相关脑炎的诊断尚无统一标准。符合以下几个特征，可考虑诊断本病：①隐袭性或亚急性起病，严重腹泻和（或）体重下降、认知‐精神障碍和CNS过度兴奋为主要表现；②血清和(或)脑脊液DPPX抗体阳性；③排除其他可能疾病；④免疫治疗有效。具体诊断标准可以参考《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》的自身免疫性脑炎确诊标准。在抗DPPX抗体脑炎的各项辅助检查中，血清或脑脊液DPPX抗体阳性最具诊断价值。本病需与抗NMDAR脑炎[8,9]、抗IgLON家族蛋白5（IgLONfamilymember5）抗体相关脑病[10]、Whipple病、僵人综合征（stiff‐personsyndrome，SPS）、莫旺综合征（Morvansyndrome）、感染性脑炎、神经系统变性疾病、中毒和代谢性脑病及其他类型自身免疫性脑炎相鉴别。目前抗DPPX脑炎尚无标准治疗方案和管理策略，通常参考其他常见的自身免疫性脑炎的临床治疗策略，主要包括免疫治疗、抗肿瘤治疗、长期治疗和对症治疗。一线免疫治疗包括大剂量皮质类固醇（甲泼尼龙1000mg静脉给药，持续3-5天，随后逐渐减量）、静脉注射免疫球蛋白（0.4g/kg/天，持续5天）和血浆置换。二线治疗包括利妥昔单抗、环磷酰胺、硫唑嘌呤。激素联合静脉注射免疫球蛋白和(或)血浆置换是目前已取得临床共识的治疗方案。对合并肿瘤的治疗同样重要，针对非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病可根据血液科经验实施相应化疗方案。由于激素和利妥昔单抗治疗可能掩盖肿瘤症状，故免疫抑制治疗之前和随访期间行必要的诊断性检查排除肿瘤尤为重要[6]。DPPX抗体相关脑炎易复发，多在免疫治疗药物逐渐减量期间出现[1,2,5]，故在此过程中需要密切关注病情有无波动、加重和复发，并注意加强随访。该病对免疫治疗有反应。HARA等人的研究结果显示，免疫治疗后约60%的患者有中等或明显改善，23%患者出现复发，17%死亡[2]。低滴度抗体和不伴发肿瘤的患者可能有良好的预后[11]。[1]BORONATA,GELFANDJM,GRESA-ARRIBASN,etal.Encephalitisandantibodiestodipeptidyl-peptidase-likeprotein-6,asubunitofKv4.2potassiumchannels[J].AnnNeurol,2013,73(1):120-8.[2]HARAM,ARIÑOH,PETIT-PEDROLM,etal.DPPXantibody-associatedencephalitis:Mainsyndromeandantibodyeffects[J].Neurology,2017,88(14):1340-8.[3]TOBINWO,LENNONVA,KOMOROWSKIL,etal.DPPXpotassiumchannelantibody:frequency,clinicalaccompaniments,andoutcomesin20patients[J].Neurology,2014,83(20):1797-803.[4]田胜,郑合情,刘盼,etal.抗N-甲基-D-天冬氨酸受体、二肽基肽酶样蛋白抗体双重阳性脑炎一例[J].中华神经科杂志,2021,54(03):255-7.[5]MICIELIJA,NEWMANNJ,KASECS,etal.TeachingVideoNeuroImages:Opsoclonusinanti-DPPXencephalitis[J].Neurology,2019,92(19):e2298.[6]WIJNTJESJ,BECHAKRAM,SCHREURSMWJ,etal.Pruritusinanti-DPPXencephalitis[J].NeurolNeuroimmunolNeuroinflamm,2018,5(3):e455.[7]BALINTB,JARIUSS,NAGELS,etal.Progressiveencephalomyelitiswithrigidityandmyoclonus:anewvariantwithDPPXantibodies[J].Neurology,2014,82(17):1521-8.[8]DALMAUJ,ARMANGUÉT,PLANAGUMÀJ,etal.Anupdateonanti-NMDAreceptorencephalitisforneurologistsandpsychiatrists:mechanismsandmodels[J].TheLancetNeurology,2019,18(11):1045-57.[9]BACCHIS,FRANKEK,WEWEGAMAD,etal.Magneticresonanceimagingandpositronemissiontomographyinanti-NMDAreceptorencephalitis:Asystematicreview[J].JClinNeurosci,2018,52:54-9.[10]HEIDBREDERA,PHILIPPK.Anti-IgLON5Disease[J].CurrTreatOptionsNeurol,2018,20(8):29.[11]ZHOUQ,ZHUX,MENGH,etal.Anti-dipeptidyl-peptidase-likeprotein6encephalitis,ararecauseofreversiblerapidprogressivedementiaandinsomnia[J].Journalofneuroimmunology,2020,339:577114.

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邱占东主治医师宣武医院神经内科要想知道什么是自身免疫性脑炎（autoimmuneencephalitis，AE），就要先知道什么是脑炎。脑炎是由脑实质的弥漫性或者多发性炎性病变导致的神经功能障碍，其病理改变以灰质与神经元受累为主，也可累及白质和血管。2013年国际脑炎联盟共识提出的脑炎诊断标准，含主要及次要标准，根据次要标准的条数，分别诊断为“可能”、“很可能”或“确诊”脑炎（表1）。按基本病因，脑炎主要分为直接感染性、感染后性及非感染性三大类，其中感染后性及非感染性脑炎中的自身免疫性脑炎占全部临床拟诊脑炎患者的20%左右。自身免疫性脑炎泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎，与抗神经元细胞表面抗原/突触抗原抗体相关。经典的副肿瘤性脑炎综合征，亦由免疫介导，该病常与抗神经元内抗原抗体（也称肿瘤神经抗体）相关，可归于自身免疫性脑炎之列。我们今天着重讲述由抗神经元细胞表面抗原/突触抗原抗体介导的自身免疫性脑炎。在发现神经元表面抗体之前，感染是脑炎最常见的已知原因。然而，在过去的20年里，针对脑炎患者神经胶质蛋白胞外结构域的多种自身抗体的发现改变了这种平衡。美国加州脑炎项目发现，在30岁以下的人群中，NMDAR抗体脑炎比任何单独的感染性脑炎更常见[1]。另有报道显示，自身免疫性病因至少与病毒性脑炎一样常见，在本研究的第二个10年期间，自身免疫性脑炎的发病率上升，可能归因于对这些疾病的认识日益加深和诊断、检测能力的提升[2]。在我国，因相关知识普及不足，相当一部分患者因首先表现为精神行为异常而被家属当做精神疾病直接送至精神机构诊治，盘桓数月后方才回到正确的诊治轨道。任何年龄均可发病，抗体不同发病年龄亦可有显著不同，患病人群无明显性别差异。急性或亚急性起病，可有复发。部分患者有前驱症状，如抗NMDAR脑炎常有发热、头痛等症状，或发生于单纯疱疹病毒性脑炎之后。临床表现多样，多数患者出现近记忆力减退、精神行为异常、意识水平下降、癫痫和局灶性神经功能缺损。亦可有不自主运动，睡眠障碍如失眠、异常睡眠活动和行为、睡眠呼吸暂停和过度睡眠，自主神经功能障碍如血压异常、心动过速和通气不足，胃肠症状如腹泻、胃瘫和便秘，周围神经兴奋性增高等。这组疾病与抗神经元细胞表面抗原/突触抗原抗体有关[3]。靶抗原通常在突触传递和可塑性方面起关键作用。下表详细列出了目前已报道的相关抗体（表2）。（一）对症治疗：癫痫发作时对于药物反应较差，可选用广谱抗癫痫药物，例如苯二氮类、丙戊酸钠、拉莫三嗪、拉考沙胺或托吡酯，使用左乙拉西坦时须注意其精神症状不良反应。针对精神症状可选用奥氮平、氯硝西泮、丙戊酸钠、氟哌啶醇和喹硫平等药物，但需要注意药物对意识水平的影响及其锥体外系的不良反应等。（二）免疫治疗：证据表明，早期免疫治疗可改善疗效，因此对自身免疫性脑炎治疗不应延误。以抗NMDAR脑炎为例，延迟诊断和治疗会使预后更差，复发风险更高[4]。一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换或免疫吸附等方法。急性期患者应接受甲泼尼龙静脉滴注，并静脉注射免疫球蛋白或甲泼尼龙+血浆置换。避免静脉注射免疫球蛋白后立即进行血浆置换。如激素有效，可逐渐口服激素减量，同时选择吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤长期维持。如患者在一线免疫治疗10-14天后仍无好转，应接受二线治疗，起效快的二线免疫药物包括利妥昔单抗与静脉注射环磷酰胺，如效果不佳可试用托珠单抗。有研究对难治性抗NMDAR脑炎患者应用蛋白酶体抑制剂硼替佐米，部分患者取得了长期的、稳定的临床改善[5-7]。与血浆置换相比，免疫吸附可以更有针对性去除蛋白质，并避免血浆置换造成的感染或过敏反应风险以及对凝血的影响。血浆置换后，所有凝血因子均显著降低50%-70%，而免疫吸附后，单个凝血因子没有或仅有中度降低。文献报道免疫吸附不良反应为非特异性的，通常与静脉输液有关。（三）外科及针对肿瘤治疗：抗NMDAR脑炎患者合并卵巢畸胎瘤应尽快手术切除；如合并恶性肿瘤，应由相关专科进行手术、化疗与放疗等综合治疗。患者治疗反应和复发率因抗体不同而各不相同。15%-24%的抗NMDAR脑炎患者会复发，有时在数年后复发[8-10]。多达1/3的抗LGI1脑炎患者会复发，多是在起病后6个月内；一项研究显示，复发中位时间为出现首发症状后35个月[11]；许多患者可获得显著恢复，但仍然存在认知缺陷和残疾，且MRI显示有海马萎缩的证据[12,13]。无疾病复发的情况下，长期癫痫的风险似乎较低[14]。增强自信心，提高治疗依从性是获得长期缓解或治愈、降低远期复发风险的法宝。[1]GABLEMS,SHERIFFH,DALMAUJ,etal.ThefrequencyofautoimmuneN-methyl-D-aspartatereceptorencephalitissurpassesthatofindividualviraletiologiesinyoungindividualsenrolledintheCaliforniaEncephalitisProject[J].ClinInfectDis,2012,54(7):899-904.[2]DUBEYD,PITTOCKSJ,KELLYCR,etal.Autoimmuneencephalitisepidemiologyandacomparisontoinfectiousencephalitis[J].AnnNeurol,2018,83(1):166-77.[3]DALMAUJ,GRAUSF.Antibody-MediatedEncephalitis[J].TheNewEnglandjournalofmedicine,2018,378(9):840-51.[4]TITULAERMJ,MCCRACKENL,GABILONDOI,etal.Treatmentandprognosticfactorsforlong-termoutcomeinpatientswithanti-NMDAreceptorencephalitis:anobservationalcohortstudy[J].TheLancetNeurology,2013,12(2):157-65.[5]ZHANGXT,WANGCJ,WANGBJ,etal.Theshort-termefficacyofcombinedtreatmentstargetingBcellandplasmacellinsevereandrefractoryAnti-N-methyl-D-aspartatereceptorencephalitis:Twocasereports[J].CNSNeurosciTher,2019,25(1):151-3.[6]BEHRENDTV,KROGIASC,REINACHER-SCHICKA,etal.BortezomibTreatmentforPatientsWithAnti-N-Methyl-d-AspartateReceptorEncephalitis[J].JAMANeurol,2016,73(10):1251-3.[7]TURNBULLMT,SIEGELJL,BECKERTL,etal.EarlyBortezomibTherapyforRefractoryAnti-NMDAReceptorEncephalitis[J].FrontNeurol,2020,11(188.[8]DALMAUJ,GLEICHMANAJ,HUGHESEG,etal.Anti-NMDA-receptorencephalitis:caseseriesandanalysisoftheeffectsofantibodies[J].TheLancetNeurology,2008,7(12):1091-8.[9]FLORANCENR,DAVISRL,LAMC,etal.Anti-N-methyl-D-aspartatereceptor(NMDAR)encephalitisinchildrenandadolescents[J].AnnNeurol,2009,66(1):11-8.[10]GABILONDOI,SAIZA,GALÁNL,etal.Analysisofrelapsesinanti-NMDARencephalitis[J].Neurology,2011,77(10):996-9.[11]VANSONDERENA,THIJSRD,COENDERSEC,etal.Anti-LGI1encephalitis:Clinicalsyndromeandlong-termfollow-up[J].Neurology,2016,87(14):1449-56.[12]ARIÑOH,ARMANGUÉT,PETIT-PEDROLM,etal.Anti-LGI1-associatedcognitiveimpairment:Presentationandlong-termoutcome[J].Neurology,2016,87(8):759-65.[13]FINKEC,PRÜSSH,HEINEJ,etal.EvaluationofCognitiveDeficitsandStructuralHippocampalDamageinEncephalitisWithLeucine-Rich,Glioma-Inactivated1Antibodies[J].JAMANeurol,2017,74(1):50-9.[14]DEBRUIJNM,VANSONDERENA,VANCOEVORDEN-HAMEETEMH,etal.Evaluationofseizuretreatmentinanti-LGI1,anti-NMDAR,andanti-GABA(B)Rencephalitis[J].Neurology,2019,92(19):e2185-e96.（图.文：邱占东，杨佳)

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