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用非甾体抗炎药治疗猫的急性疼痛

萌宠菠菠乐园
2024-08-13 02:48

在猫一生中的某个时候，它很可能会遭受与受伤、疾病或手术有关的疼痛，兽医有责任努力减轻这种疼痛。在2014年1月/2月期的《今日兽医实践》中，Dr. Sheilah Robertson阐述了猫急性疼痛评估的挑战。然而，决定如何有效地治疗这种疼痛也有其自身的困难。

猫的急性和慢性疼痛都很难治疗，因为猫：

某些药物的代谢速度比犬慢，这可能会增加药物不良反应的风险

肾功能会逐渐下降；最近的一项研究发现，多达50%的猫可能患有慢性肾病

可能很难用药，并且经常抗拒口服药物

通常没有表现出明显的疼痛或疾病的外部迹象，这使得药物疗效的评估成为一个挑战，尤其是在坚忍的猫身上

当涉及到兽医批准的止痛药时，选择有限

NSAIDs是用于治疗疼痛的最常见药物类别之一，有大量信息表明NSAIDs可有效治疗猫的急性疼痛。它们具有解热、镇痛和抗炎特性，这使它们成为有吸引力的治疗选择；然而，请记住，目前还没有，也永远不会有一种完全安全的用于猫的NSAIDs。

有理想的NSAIDs用于猫吗？

根据我们目前的理解和现有的信息，如果我们要设计一种理想的用于猫的NSAIDs，它将具有某些重要的特征(表1)。

1.选择性抑制COX-2保留COX-1

NSAIDs通过抑制环氧化酶(COX)从花生四烯酸产生前列腺素(参见前列腺素的作用)发挥作用。COX酶有两种形式:

COX-1：通常是前列腺素的组成部分，参与前列腺素的产生，保护胃黏膜，维持正常的血小板功能和肾灌注

COX-2：通常在炎症期间诱导，并在愈合和疼痛信号传导中起作用；然而，其活性也产生参与某些组织正常功能的前列腺素，如肾脏、大脑和生殖系统。

理想的NSAIDs在COX-1和COX-2抑制之间取得平衡:

非选择性COX抑制剂平均的抑制COX-1和COX-2。这些NSAIDs往往与经典的NSAIDs副作用有关，如胃肠道（GI）溃疡、厌食、呕吐、腹泻以及肾和肝毒性。

在健康人群的初步研究中，选择性抑制COX-2的COX抑制剂比非选择性COX抑制剂显示出更大的安全边际。然而，这种更大的安全边际并不适用于有胃肠道副作用风险的人。目前尚不清楚选择性COX-2抑制剂在兽医患者中的相对风险。

因此，理想的NSAIDs应该:

尽可能地保留COX-1

充分抑制COX-2，以有效对抗疼痛和炎症

备用的COX-2可以让它在日常工作中正常工作

前列腺素的作用

前列腺素是所有器官和组织的日常和代偿功能所必需的。例如，前列腺素参与GI的保护和GI溃疡的愈合，以及低血容量时肾脏的正常肾功能和代偿性保护机制前列腺素通过神经的敏化作用在周围产生疼痛中起着主要作用。在脊髓背角水平中枢致敏过程中，它们也参与了有害刺激的促进和放大过程(图1)在兽医患者中，中枢敏化已被证明在手术后24小时内建立，它有导致术后疼痛和可能的慢性疼痛。

图1.前列腺素在外周作为痛觉纤维敏化剂的作用是众所周知的。它们也参与中枢神经系统不同水平疼痛信号的促进和放大；例如，在脊髓背角中发现的前列腺素类物质有助于中枢敏化。此外，最近的信息表明，局部产生的前列腺素类物质有助于降低与下行控制疼痛(内源性镇痛系统)有关的区域的大脑功能。

2.提供有针对性的行动

目前的想法表明，理想的NSAIDs应该在炎症部位有较长的作用时间，在中央腔室有较短的半衰期，限制正常、非炎症、非疼痛组织的暴露(图2)。这是因为，考虑到前列腺素在全身的广泛分布和作用，如果正常日常功能所需的前列腺素被抑制，就有可能出现不必要的副作用。

图2.该图说明了每24小时给药一次的4个NSAIDs实例之间的差异。所有的例子都显示了组织选择性，但具有不同的半衰期。NSAID 1的半衰期很短，很快从中央腔室(血液)中清除，因此，理论上限制了非炎症组织的暴露。相比之下，NSAID 4具有相对较长的半衰期，在24小时的大部分时间里，非炎症组织暴露于NSAID。NSAID之间这种差异的临床意义尚不清楚。

NSAID研究领域的领导者Dr. Kay Brune描述了一种“靶向组织选择性”理论，该理论是酶特异性（选择性COX-2抑制）和组织选择性的结合，他认为，这可能会导致药物更好的耐受性，同时保持疗效（见组织选择性概念）。

组织选择性的概念

组织选择性是一个涉及NSAID高度蛋白结合性质和炎症酸性环境的概念。

在炎症过程中，有蛋白质从血管外渗或渗漏到细胞外环境中。由于已知NSAID在正常生理pH值下“高度结合蛋白”,如果使用NSAID，它将与该蛋白结合。

发炎组织的酸性细胞外环境由于药物的低pKa酸解离常数而导致药物从蛋白质中解离。在药物与蛋白质解离后，活性药物的游离部分增加有助于其进入细胞，然后由于一种称为离子捕获的现象（由于细胞内和细胞外环境之间的pH差异，药物被动进入细胞），活性药物留在细胞中。

这一理论解释了为什么NSAIDs可以在发炎组织中持续存在，同时从中央腔室(血流和其他非发炎器官)中更快地清除。

3.可以轻松准确地给药

理想情况下，为了最佳的实际给药，NSAIDs应该:

有可注射和适口的口服配方

易于滴定并具有易于确定的剂量

这两种配方应该可以交替使用并被批准使用。例如，当很难或不可能给动物口服药物时，可注射制剂有助于围手术期和术后即刻的疼痛管理。然而，口服制剂对于出院后的术后疼痛管理和长期慢性疼痛管理是有益的，因为它允许药物在家庭环境中给药。

特别是对猫来说，适口的口服制剂有助于给药和依从性——疼痛管理的重要组成部分。猫对自己吃的东西很挑剔，很难像对待犬那样，把不好吃的药丸或药物藏在食物或零食中。如果猫不愿意服药，就必须约束它并给它服用药物。

如有必要，NSAIDs制剂应易于滴定，和/或具有易于确定的剂量。在片剂形式中，它应该有一个宽的剂量范围，允许整片给药，而不是为了保持在治疗范围内而将片剂分片给药。

4. 在目标群体中显示出广泛的安全边际和循证临床安全性

首先，NSAIDs的毒性研究应该证明在健康的猫中有一个强有力的和广泛的安全范围。还没有人定义什么是宽安全边际，但是鼓励兽医阅读各种NSAIDs的包装说明书和信息自由摘要。

此外，NSAIDs应该经过评估，并被认为在接受选择性手术的正常猫中是适当安全的——这是在一般实践中使用NSAIDs最常见的情况。理想情况下，这些信息应该是同行评议文献的形式，这使临床医生对数据的有效性感到一定程度的安慰。

此外，理想的情况是获得其他受益于NSAID诱导的疼痛缓解的目标群体的安全性数据，包括患有并发疾病(如慢性肾病或心肌病)的猫。

5.展示了强有力的临床疗效证据

对于猫急性疼痛，应该有针对目标问题的临床疗效的有力证据，例如围手术期疼痛控制。对于猫的慢性疼痛病症，应证明其对减轻与猫的慢性疾病(如退化性关节疾病、脊椎疼痛、口腔炎、膀胱炎和癌症)相关的长期适应性不良疼痛的功效。直到最近，NSAIDs的疗效很难衡量，几乎没有证据表明它们可以缓解疼痛。随着临床计量仪器的出现，临床研究设计方面的最新突破，现在可以测试NSAIDs在各种慢性疾病中的疗效。

安全使用NSAIDs治疗慢性疼痛

关于NSAIDs的长期给药，迫切需要更多老年猫的安全数据，这些数据：

患有需要长期疼痛管理的疼痛疾病，以及

患有并发疾病，如肾功能损害、甲状腺功能亢进和肝脏疾病

可用于猫的NSAIDs

在美国，有两种FDA批准的短期用于猫的NSAIDs:罗贝考昔和美洛昔康。

罗贝考昔

罗贝考昔(Onsior，novartis.com)被FDA批准用于控制与骨科手术、卵巢子宫切除术和猫去势术相关的术后疼痛和炎症。

它对COX-2的抑制具有高选择性，而对COX-1不产生影响。在猫中保留COX-1的临床益处尚未得到证实；然而，在其他物种中与保留COX-1相关的益处已经被描述。

英国皇家兽医学院的Ludivig Pelligand的研究表明，罗贝考昔在血液中的半衰期很短（3小时），但在猫的炎症组织中持续存在并具有活性，至少24小时，这表明了“组织选择性”

罗贝考昔被批准用于年龄≥ 4个月、体重≥ 5.5磅(2.5千克)的猫的短期给药(在美国最长3天)(表2)。在美国，罗贝考昔以6mg的酵母味片剂提供，可以与食物一起服用，也可以不与食物一起服用。它不应与任何其他NSAID或皮质类固醇一起使用。

美洛昔康

美洛昔康（Metacam，us.boehringer-ingelheim.com）是FDA批准用于猫的单一皮下注射，用于术后疼痛。它是对COX-2的抑制作用大于COX-1的优先COX-2抑制剂的一个例子。表2列出了美洛昔康的推荐剂量。美洛昔康也被认为是组织选择性的，但与罗贝考昔的不同之处在于，它的半衰期更长，因此在中央室的存在时间更长。

尽管美洛昔康口服液混悬液被批准用于控制犬骨关节炎相关的疼痛和炎症，但尚未被批准用于猫，它已被用于标签外的慢性疼痛管理。

《2010共识指南:猫长期使用NSAIDs》( www . cat vets . com/Guidelines/practice-Guidelines/NSAIDs-in-Cats)提供了国际猫科医学协会(ISFM)和美国猫科医师学会(AAFP)关于猫长期每日服用美洛昔康口服混悬液的建议。

除了标准给药方案(表2)，美洛昔康还被推荐为较低剂量，如0.02mg/kg/天。在此剂量下，其耐受性良好，但目前没有关于其是否有效的信息。然而，最近的一项双盲安慰剂对照临床研究发现，0.035 mg/kg的剂量在3周内是有效。

AAFP = American Academy of Feline Practitioners; COX = cyclooxygenase; GI = gastrointestinal; ISFM = International Society of Feline Medicine; NSAID = nonsteroidal anti-inflammatory drug