肿瘤临床实践专题

癌症对患畜有很多影响，其中之一便是特别需要关注的副肿瘤综合症，即机体远离肿瘤部位的其他部分发生的一系列变化。副肿瘤综合症可以影响机体多个系统。有很多原因使副肿瘤综合症需得到重视。经常副肿瘤性症状是癌症最早的征兆，因此当典型的副肿瘤性变化在常规检查中发现，必须考虑怀疑肿瘤。副肿瘤综合症也可以作为病情缓解的标志。许多副肿瘤综合症在病情成功缓解时会消失，在缓解期结束后又会再次出现。识别副肿瘤性改变是十分重要的，因为在治疗原发肿瘤前必须对其进行治疗。治疗癌症的副肿瘤综合症效应将会提高患畜的生活质量。虽然有很多种副肿瘤综合症，如高血钙、低血糖、恶病质和贫血是兽医临床上最重要的副肿瘤综合症。最常见的慢性治疗包括切除或治疗原发肿瘤，或者激发肿瘤过程。对副肿瘤综合症的急性治疗见效快。快速的鉴别和治疗副肿瘤综合症可以使患畜有较好的预后和提高生活质量。
副肿瘤性综合症出现在机体远离原发肿瘤的位置。对于这种造成临床症状和综合症的肿瘤远程效应的鉴别和治疗是十分重要的。副肿瘤综合症通常是机体罹患癌症的第一征兆或标志。它们通常伴随潜在的致瘤过程，如果对其治疗可以减轻或者解除原发肿瘤。副肿瘤性综合症治疗起来比较复杂，因为这些继发的症状可能使患畜不适合手术、放疗或化疗。 一个副肿瘤性症状的恢复在临床上往往是疾病缓解的早期标志。
在兽医文献中有很多关于副肿瘤综合症的描述（表1）。早些发现这些最常见的副肿瘤综合症有助于尽早和加快诊断原发肿瘤进程，积极治疗癌症，快速改善临床症状，更加迅速的对抗肿瘤治疗反应和快速改善患畜生活质量。最重要和最常见的副肿瘤综合症是高钙血症、低血糖症、癌症恶病质和贫血。
高钙血症是指血清血钙水平增高。但血钙水平大于18mg/dL必须视为临床急症。淋巴癌（T细胞淋巴癌）和肛门囊腺癌是引发高血钙的最常见癌症。不常见的癌症病因包括多发性骨髓瘤，甲状腺癌，骨肿瘤。导致高钙血症的其他可能原因还 有急性肾功能衰竭，艾迪森综合症，骨髓炎，高白蛋白血症和高维生素D（表2）。高钙血症的临床症状通常包括高钙尿，烦渴，呕吐，心动过缓，无力，嗜睡，厌食（表3）。对高钙血症的鉴别有必要进行全面的调查。典型的病情检查应包括全面的物理检查，直肠检查，肿大淋巴结抽吸，胸片，骨髓抽吸，骨骼射线检查，尿比重分析和尿液蛋白。
恶性肿瘤的高钙血症病因有很多。主要与两大机制有关，第一是肿瘤产生的甲状旁腺（PTH）激素相关肽导致体液血钙过高。 该肽与PTH激素密切相关，有相同的刺激破骨细胞骨吸收和增加肾钙重吸收作用。已经证实患淋巴瘤和肛门囊腺癌患畜的高血钙与PTH激素相关肽增高有关。肿瘤也会导致局部溶骨反应，这刺激了破骨细胞进而导致高钙血症。溶骨高血钙在淋巴瘤和多发性骨髓瘤中常见。 高血钙的出现是不良预后的标志。
治疗高钙血症有两个并行的方案。为避免永久性肾损伤，组织损伤或者神经系统影响，需紧急治疗高钙血症，同时原发性肿瘤的并行处理是必不可少的。常常一旦癌症缓解，高钙血症将会解决。高钙水平的紧急治疗是指针对性增加肾脏钙的排泄和降低骨吸收。第一种治疗方法是伴随肾功能后续支持增多体液，纠正脱水。 可选择生理盐水（0.9%NaCl）作为输液液体。盐水中不含钙并且能促进钙从肾脏排出。输液速度应该设置在18-24小时内纠正脱水，并且提供足够的利尿效果。当输液速度超过动物耐受时（心脏杂音，心脏肥大，高血压）应该多加注意。一旦动物补水，随后可用速尿促进钙水平下降。呋塞米是袢利尿剂和将有助于抑制亨利上行回路钙的吸收。速尿初始剂量可以为5mg/kg静脉注射，然后按照1-4mg/kg每8-24小时静脉注射或口服。钙水平和电解质之间密切评价是静脉滴注速尿剂量密不可少的。糖皮质激素可通过尿钙，降低肠道钙吸收和降低维生素D代谢来降低血钙。然后，在肿瘤未诊断时不能使用糖皮质激素，因为不利于诊断和降低化疗反应性。
低血糖是另一种常见的副肿瘤综合症。低血糖的定义为血糖低于80mg/dl；然而，通常只有血糖水平低于45mg/dl时才会表现临床症状，一些报道建议血糖耐受性可低至20mg/dl。低血糖症的病因包括感染，肿瘤，饥饿，实验室错误，肝脏疾病和艾迪森综合症（表4）。副肿瘤性低血糖症最常见与胰岛素瘤相关。其他相关肿瘤包括肝癌，血管肉瘤，黑色素瘤，淋巴瘤，多发性骨髓瘤，平滑肌瘤。临床症状包括虚弱，定向障碍，癫痫，严重的情况下昏迷和死亡（表5）。症状的严重程度取决于动物低血糖程度，动物低血糖时间和血糖的下降速度。低血糖症的初步症状出现在最密切相关的神经系统，因为大脑没有葡萄糖储存能力。
胰腺胰岛肿瘤通过产生过量胰岛素引发低血糖。在患有胰岛素瘤的患畜发生严重的低血糖时，结合葡萄糖和胰岛素一起评估胰岛素水平。其他发生低血糖和并发低胰岛素水平的胰腺（非胰岛）肿瘤，提出的可能机制包括肿瘤葡萄糖利用率增加或优先利用，和糖原分解失效和糖异生作用下降。还有证据表明非胰岛肿瘤产生的胰岛素样生长因子，将会按照胰岛素方式降低葡萄糖含量。
对低血糖患者进行紧急治疗有助于迅速解决临床症状，除非临床症状恶化到已出现永久性脑损伤。最初以50%葡萄糖按照2ml/kg剂量静脉注射是低血糖危期标准处理方式。在胰岛瘤已确诊或怀疑的情况下，应避免补充高含量的葡萄糖。葡萄糖的猛然增加会刺激内源性胰岛素产生，从而加重低血糖。频繁小剂量，以缓慢恒定的速率静脉输注2.5%是最适当的疗法。这种治疗方法不会纠正低血糖，但在大多数情况下会使狗的血糖水平高于临床发展的阈值。可以使用泼尼松（0.25至0.5mg/kg每24小时口服），因为它会导致胰岛素抵抗和增加糖原分解和糖异生作用。应避免在为确诊疾病和作为淋巴瘤副肿瘤综合症的情况下使用。长期管理低血糖症的最重要的方面是治疗原发疾病。
癌症相关恶病质是一种比较常见的多变性副肿瘤综合症。恶病质由即使有适当和充足的营养发生的次生代谢过程引发。恶病质癌症患者会感到虚弱和疲劳。他们往往表现出渐进性消瘦，肌肉萎缩和食欲改变。血液检查会指示低蛋白血症和贫血。免疫系统的功能也会发生障碍。恶病质是不良预后的指标，是一种常见的死亡原因。
恶病质的临床症状与代谢改变和营养减少有关。各种肿瘤进程影响蛋白质，脂肪和碳水化合物的代谢。蛋白质代谢的改变有机体蛋白质流失大幅增加和新蛋白质合成减少。这种改变在蛋白质代谢被称为负氮平衡。肿瘤细胞与宿主细胞不同，只能够利用氨基酸进行糖异生作用。宿主细胞可利用氨基酸和脂肪酸进行糖异生。这是恶病质时蛋白质显著减少的主要原因。
脂质代谢的改变包括脂肪分解增加和脂蛋白脂酶活性降低。这些变化导致体内脂肪储备动员，动物加剧能量匮乏。碳水化合物代谢也发生相同变化，包括血清中乳酸增加，胰岛素抵抗增加。肿瘤比宿主优先使用葡萄糖。糖酵解是肿瘤细胞利用葡萄糖获得能量的过程。过程厌氧终产物为乳酸。为了使宿主能利用乳酸中获得能量，首先必须转换回葡萄糖，从而导致宿主能量负平衡。因此，通过各种代谢改变，肿瘤在损害机体的情况下生长。
厌食症是在癌症患畜体重下降的另一个主要原因。食欲下降的发病机制尚不清楚。化疗药物攻击机体所有快速分裂的细胞，包括胃肠道。这就是癌症治疗副作用之一可能是厌食的原因。体重减轻的另一个原因是宿主肿瘤的竞争相结合，会减少养分摄取，消化和吸收受损，治疗副作用和机体能量消耗增加。有人提出高脂肪和低碳水化合物饮食，结合其他支持治疗（食欲兴奋剂，胃肠道保护剂，静脉补液）可能是有益的；然而，在这方面仍需要更多的研究。
贫血在兽医临床是一种常见的肿瘤综合症。贫血的程度可以从轻微到严重。几种最常见的肿瘤相关贫血类型见表（表6）。慢性疾病性贫血很常见。随着原发疾病进展，铁的代谢和贮存会减少。如此，连同相关的红细胞寿命减少和骨髓对低红细胞计数响应降低，会加重贫血。通过全血球计数，这种贫血是正色素性（正常的平均微粒血红蛋白浓度）和正常红细胞样的（正常红细胞平均体积）。其治疗方法是专注于原发性肿瘤。
免疫介导性溶血性贫血(IMHA)是贫血的另一个原因。任何类型的癌症有可能刺激引起任何免疫介导性疾病过程。IMHA是通过免疫系统破坏红血细胞。库姆氏试验或玻片凝集试验阳性，全血细球计数评价通常表现球形红细胞的存在和再生障碍性贫血。如果免疫系统破坏是在骨髓水平，则可能不会注意到再生障碍性贫血。在血清生化检测中，可能注意到胆红素增加（未结合的）。许多患有IMHA的动物黄疸。当肿瘤是刺激原因时，必须要处理肿瘤。尽管在进行癌症治疗，但发生免疫抑制时强的松单独使用或强的松联合硫唑嘌呤，环磷酰胺，或环孢菌素治疗可能是必要的。肿瘤激发IHMA时单独使用免疫抑制药通常是不必要的。
与出血肿瘤相关的失血是副肿瘤性贫血的另一个主要原因。失血可能是很明显的。这就好比一个皮肤上的出血肿瘤或肿瘤出血进入胸腔或腹腔内（如血管肉瘤）。其他类型的失血可能不太明显，如血液流失进入尿道或胃肠道。尿液失血可以通过试纸条和尿沉渣显微镜评价，经过常规尿液分析看出。胃肠道失血可以通过丢失在大肠和直肠弗兰克便血检测出。胃或小肠失血可能会导致黑便或大便潜血试验阳性。有胃肠道大量出血的动物（胃和小肠）其血液会在消化道内消化，导致蛋白质消化性增加，血液生化检测中血尿素氮（BUN）水平会增加。失血性贫血通常是的低色素性贫血（低平均微粒血红蛋白浓度）和小细胞样的（低平均红细胞体积），可以是再生性或非再生性。治疗的选择是控制原发病。
在兽医癌症患畜其他较不常见的贫血原因包括慢性化疗相关的非再生性贫血。这种贫血是轻微的，由于红细胞的寿命长需要很多个月的发展，通常是亚临床性。连续在每次化疗前进行全血细球计数评价，将会使临床医生能够跟踪血细胞计数和注意任何程度的逐渐下降。其他少见的贫血原因有癌症浸润骨髓及纯红细胞再生障碍性贫血。
虽然贫血的治疗必须要针对贫血的具体病因，但是经常，输血是必需的。慢性贫血的动物当血细胞压积（PCV）降到12%到14%时需要输血。急性失血的动物如果PCV下降了8%到12%时则需要输血。输血不是为了治疗贫血。基本上输血是救命“稻草”，为患犬争取更多等待药物、手术或者其他治疗起效或者完成的时间。可以输浓缩红细胞或全血。 没有接受过输血的动物不大可能会发生任何类型的输血反应。可以使用商业血型鉴定试剂盒，其交叉配血的步骤描述清楚，分型和交叉配血为输血提供更高的安全性。作为一般准则，可以按照体重10-20ml/kg输血，最大剂量是每小时20ml／kg。输血时间应该超过4小时。体重2ml/kg全血期望提高1%PCV。 浓缩红细胞按照每公斤体重3-5ml输血，最大剂量为每小时10ml／kg。输血时应注意减少任何晶体溶液的输入以避免体液过载。对输血反应迹象的评价，比如体温升高，荨麻疹，呼吸困难或者过敏征兆是可能的。输血反应时必须马上使用皮质类固醇或者抗组胺药物。
在兽医中副肿瘤综合症不常见。但对其尽早识别并应对是十分重要的。副肿瘤综合症是肿瘤呈现的最早迹象。这些肿瘤副肿瘤综合症效应不仅会对生命造成威胁，也会降低动物总体预后和增加治疗难度。一些副肿瘤综合症，比如高血钙对临床医生来说是重要的癌症缓解结束标志。尽管有许多类型的副肿瘤综合症，但高血钙，低血糖，恶病质和贫血是临床上最重要的。鉴别，了解和治疗这些副肿瘤综合症，将会大大加强癌症治疗的效果，提高患畜的生活质量。
表1

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表2

表 3

表 4

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真性红细胞增多症
糖原贮积病