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国际兽医癫痫工作组共识建议：犬癫痫诊断流程(下)

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2024-08-13 10:01

投稿作者：高健

International veterinary epilepsy task force consensus proposal: diagnostic approach to epilepsy in dogs

Luisa De Risio, Sofie Bhatti, Karen Muñana, Jacques Penderis, Veronika Stein, Andrea Tipold, Mette Berendt, Robyn Farqhuar, Andrea Fischer, Sam Long, Paul JJ. Mandigers, Kaspar Matiasek, Rowena MA Packer, Akos Pakozdy, Ned Patterson, Simon Platt, Michael Podell, Heidrun Potschka, Martí Pumarola Batlle, Clare Rusbridge & Holger A. Volk

译者：高健

我们在上篇内容介绍了本文的背景及诊断癫痫性抽搐发作的标准之——动物真的是癫痫性抽搐发作吗?

本篇内容我们将继续介绍癫痫性抽搐发作的病因及诊断特发性癫痫的标准等内容。

2. 癫痫性抽搐发作的病因是?

在确定偶发性阵发性事件确实代表癫痫性抽搐发作后，下一步是确定潜在原因，因为这将对治疗选择和预后产生重大影响。颅内和颅外疾病都可引起抽搐发作活动。

反应性抽搐发作

反应性抽搐发作可由系统性代谢性疾病(如低血糖、电解质紊乱、导致肝性脑病的门静脉系统短路)或中毒(如氨基甲酸酯、有机磷、铅中毒、乙二醇中毒、四聚乙醛、士的宁)引起。病史和临床表现可能有助于临床医生怀疑特定的病因，尽管诊断某些中毒可能相当具有挑战性。

在最近的一项研究中，反应性抽搐发作最常见的原因是中毒(39%，37/96的犬)和低血糖(32%，31/96的犬)。在此研究中，41%(39/96)的犬呈现癫痫持续状态。

另一项研究表明，由外源性中毒引起的反应性抽搐发作的犬发生癫痫持续状态的风险明显高于其他抽搐发作病因的犬，特别是作为某种抽搐发作疾病的第一表现时。

中毒犬在抽搐发作起病时出现癫痫持续状态的风险是特发性癫痫或结构性癫痫犬的2.7倍。代谢性和中毒性疾病的犬的就诊临床表现是变化多端的，取决于潜在的病因。中毒性疾病通常有急性(<24小时)发病，神经症状可能先于或伴随胃肠道、心血管或呼吸症状。取决于特定的毒素，肌肉震颤和肌纤维自发性收缩通常是最初的临床症状。

代谢性疾病可以表现为急性、亚急性或慢性发作，可能是渐进性发展性的，也可能是复发和暂时缓解的。例如，慢性铅中毒可导致反复抽搐发作。系统性临床异常通常可以在全身体检中发现。一般的神经学检查显示出与弥漫性、双侧且常对称性的前脑受累一致的缺陷。

结构性癫痫

导致癫痫性抽搐发作的结构性前脑疾病包括一系列疾病，包括血管性、炎症/感染性、创伤性、畸形性/发育性、肿瘤性和退行性疾病。神经系统检查通常是异常的，可能会显示单侧脑病变犬的不对称性的神经功能缺陷。

在最近的一项研究中，47%的单侧性结构性脑损伤犬有不对称性的神经功能缺陷，55%的对称性结构性脑损伤犬在神经学检查中发现有对称性的神经功能缺陷。与特发性癫痫相比，有发作间期神经异常犬，存在不对称性结构脑损伤的可能性是其16.5倍，存在对称性结构脑损伤的可能性是其12.5倍。

然而，正常的发作间期神经学检查不能完全排除结构性癫痫，因为前脑特定区域的局灶性病变，如嗅球、额叶和梨状叶(“临床静默区域”)可导致癫痫性抽搐发作，但没有任何其他神经学症状。

的确，在上述研究中，23%(34/146)的结构性癫痫犬在发作间期的神经系统检查正常。在一项关于颅内肿瘤犬癫痫性抽搐发作危险因素的研究中，76%的犬主人注意到的癫痫性抽搐发作是颅内疾病的首要症状，额叶肿瘤犬比其他位置的颅内肿瘤犬更容易发生癫痫性抽搐发作。

神经系统的发作间期状态与犬癫痫性抽搐发作时的年龄相结合，已经试图用于预测识别复发性癫痫性抽搐发作的犬的结构性大脑疾病的可能性(见下文关于何时进行大脑MRI检查的建议)。

癫痫发作类型(如局灶性与全身性)不应作为预测结构性脑疾病存在的孤立变量。确实，特发性癫痫犬有局灶性抽搐发作的报道，在最近的一项研究中，特发性癫痫犬(77%)和不对称性结构性脑病变犬(79%)的全身性癫痫发作发生率相似。

此外，在一项对伴有颅内肿瘤的癫痫性抽搐发作犬的研究中，93%的犬发生全身性癫痫性抽搐发作，7%发生局灶性癫痫性抽搐发作。外源性毒素、代谢性和结构性前脑疾病诊断的详细描述超出了这篇共识文章的范围，可以在其他地方查看。

特发性癫痫的诊断是一种排除性诊断，基于癫痫性抽搐发作起病时的年龄，发作间期体格检查和神经学检查无明显异常，以及通过诊断调查排除代谢性、中毒性和结构性脑部疾病。基因相关犬的特发性癫痫病史进一步支持该诊断。

为了预测诊断特发性癫痫的可能性，在不同的研究中对犬癫痫性抽搐发作时的年龄范围进行了评估(参见关于何时对大脑进行MRI检查的建议)。

3. 诊断特发性癫痫的标准

诊断特发性癫痫的第一级置信水平

两次或两次以上无诱因性癫痫性抽搐发作的病史，两次间隔至少24小时，癫痫性抽搐发作时的年龄在6个月龄至6岁之间，无明显的发作间期体格检查和神经学检查异常(抗癫痫药物引起的神经系统异常和发作后神经功能缺陷除外)，至少数据库血液检查和尿液分析无临床显著异常。

至少数据库血液检查包括：全血细胞计数、血清生化(钠、钾、氯、钙、磷酸盐、丙氨酸转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶、总胆红素、尿素、肌酐、总蛋白、白蛋白、葡萄糖、胆固醇、甘油三酯、空腹胆汁酸和/或血氨)。尿液分析包括比重、蛋白质、葡萄糖、pH值和尿沉渣物细胞学。特发性癫痫的家族史进一步支持该诊断。

疑似抗癫痫药物诱导的神经系统异常和/或后神经功能缺陷的犬应分别在抗癫痫药物血清药物浓度达到稳定状态后或预计(不到1周内)发作后变化消失时重新检查。

与人类病患相似，特发性癫痫犬也可能出现神经行为合并症，因此它们的存在不应意味着结构性癫痫的诊断。然而，建议对这些犬进行脑部MRI研究(见癫痫特异性脑MRI协议的共识声明)和脑脊液分析。

根据怀疑疾病指数的其他酌情实验室参数包括:怀疑肝性脑病时，空腹和餐后胆汁酸、空腹血氨和腹部超声；当怀疑有甲状腺疾病时，检查总T4、游离T4和促甲状腺激素(由于抗癫痫药物与甲状腺激素可能相互作用，应在长期使用抗癫痫药物治疗前进行甲状腺检测)；怀疑胰岛素瘤时。检查果糖胺、葡萄糖曲线和/或葡萄糖:胰岛素比值；怀疑有肌肉疾病时，检查血清肌酸激酶活性和乳酸水平(结果应与上次癫痫性抽搐发作事件后的采样时间以及癫痫性抽搐发作事件的严重程度和持续时间有关，因为癫痫性抽搐发作活动期间过度的肌肉活动可以短暂地升高CK活性和乳酸水平)；地方区域性感染性疾病的血清学/聚合酶链反应(PCR)/抗原检测(在怀疑感染性疾病时应进行这些检测)；维生素B12水平，当怀疑钴胺素吸收不良时；怀疑低钙血症时，检查离子钙；对特定毒素进行检测，或在怀疑接触毒素时采用质谱法进行毒理学筛查；当怀疑有先天性代谢异常时，定量测定血清、脑脊液或尿液中的氨基酸和有机酸，并测定糖胺聚糖、低聚糖、嘌呤和嘧啶；当怀疑有已知基因突变的疾病时，进行基因检测(例如，拉古托罗马犬 Lagotto Romagnolo 的良性家族性幼年癫痫，迷你型硬毛腊肠的渐进性肌阵挛性癫痫，斯塔福德郡牛头梗的L-2-羟基戊二酸尿症)。

此外，当有可能发生转移性肿瘤时，应进行胸腹部影像学检查。当怀疑高血压时，还应进行眼底检查和无创血压测量。关于诊断调查以确定癫痫性抽搐发作的潜在病因的更多细节可以在其他地方查看。

诊断特发性癫痫的第二级置信水平

除了第一级所列的因素外，空腹和餐后胆汁酸、脑部MRI和CSF分析均无显著异常(见癫痫特异性脑MRI协议共识声明)。

如果在MRI上发现异常与癫痫相关的变化相一致，应在16周无癫痫性抽搐发作间隔后(只要可能)重复MRI检查方案 (见下文：癫痫性抽搐发作相关的CSF和脑部MRI变化)。

如果常规脑脊液分析结果异常，则应进行地方区域感染性疾病的脑脊液和血清筛查额外检测。脑脊液异常(通常轻微)可能是癫痫性抽搐发作活动后的结果(见下文：癫痫性抽搐发作相关的脑脊液和脑MRI变化)。

癫痫性抽搐发作相关的脑脊液异常的恢复时间未知。如果存在脑脊液异常，但脑脊液和血清感染性疾病的检查结果为阴性，且脑部MRI无明显异常变化或显示癫痫性抽搐发作后变化，则应在至少6周的无发作间隔后重复脑脊液分析。

诊断特发性癫痫的第三级置信水平

除了第一级和第二级列出的因素外，还需要检查出根据人类医学验证的标准确定抽搐发作疾病特征的发作期或发作间期脑电图异常。然而，需要进一步的研究来确定脑电图在临床兽医实践中使用的最佳方案。

癫痫性抽搐发作相关的脑脊液和脑部MRI变化

据报道，最后一次癫痫性抽搐发作后14天内，癫痫性抽搐发作活动可导致脑脊液异常，MRI可显示出脑实质内信号改变。MRI信号改变可以是单侧的或双侧的，主要在梨状叶和颞叶，有时也在嗅球和额叶。信号变化的特征是T2加权、FLAIR和弥散加权成像表现为不同程度的高强度信号，T1加权图像表现为低强度信号，偶尔在钆给药后表现为对比度增强。

在单纯抗癫痫治疗后，这些信号变化在10至16周后的重复MRI上部分或完全消失，表明这些变化很可能是由癫痫性抽搐发作引起的细胞毒性和血管源性水肿。受影响的颞叶皮质、海马和梨状叶的组织学检查显示出水肿、新生血管、反应性星形细胞增生和急性神经元坏死。癫痫性抽搐发作控制一段时间后重复对大脑进行MRI检查，并结合临床和脑脊液分析结果，可能有助于鉴别癫痫性抽搐发作引起的变化与炎症性或肿瘤性致痫性结构病变。

有报道称，人脑脊液短暂性异常表现为轻度发作后脑脊液细胞增多，有时也会出现蛋白浓度升高，通常发生在重复性全身性强直阵挛抽搐发作之后。

少数病患在单局灶性或全身性强直阵挛性抽搐发作后也发现了轻度脑脊液细胞增多(高达12个WBC/μl，参考范围0-5个 WBC/μl)，特别是在最后一次抽搐发作后12小时内进行脑脊液取样时。一项对特发性癫痫犬的研究发现了脑脊液白细胞计数与最后一次癫痫性抽搐发作和收集脑脊液之间的时间间隔之间的关联。时间间隔越长，脑脊液白细胞计数越少。

然而，所有犬的脑脊液白细胞计数均在参考范围内(≤5 个WBC/μl)， 80%的犬在最后一次抽搐发作后3天后或更长时间后进行的脑脊液采样。脑脊液蛋白浓度与采集脑脊液时间无相关性，丛集性抽搐发作的发生与脑脊液白细胞或蛋白浓度无明显相关性。抽搐发作引起的脑脊液细胞增多的病理生理机制尚不清楚。可能是血脑屏障功能的短暂紊乱(在实验动物抽搐发作后已被证实)和趋化物质在抽搐发作期间释放到了脑脊液而导致这些脑脊液异常。无抽搐发作间隔后重复采集脑脊液未发现异常。

4. 何时进行脑部MRI的相关建议

犬在抽搐发作时的年龄和是否出现发作间期神经异常的已作评估，试图预测在癫痫犬中发现结构性大脑疾病的可能性。在一项对非转诊犬群的研究中，结构性癫痫在<1岁或>7岁时发病的犬中更有可能发生，而特发性癫痫在1-5岁首次抽搐发作和发作间期时间超过4周的犬中更有可能。

在一项对240例癫痫性抽搐发作犬的转诊犬群进行的回顾性研究中，1-5岁之间的抽搐发作与特发性癫痫的相关可能性比结构性癫痫和反应性抽搐发作高3.25倍。一项研究分别报道了22%(14/63)和90%(47/52)神经学检查正常和异常的癫痫犬的脑部MRI异常。

在神经系统检查正常和异常的犬中，脑脊液分析结果(正常与异常)与MRI研究结果(正常与异常)显著相关。另一项研究报道，在年龄小于6岁和年龄大于6岁的发作间期正常的癫痫犬中，分别有2.2%(1/46)和26.7%(8/30)的犬出现具有临床意义的MRI异常，包括嗅叶或额叶肿瘤。

在一项研究中，首次抽搐发作发生在一岁以下的犬中，26%(6/23)的神经系统检查正常的犬只通过MRI和CSF分析发现了潜在的结构性脑部疾病。另一项研究包括首次抽搐发作年龄≥7岁的犬，59%(53/90)的犬通过发作间期神经学检查发现潜在的中枢神经系统结构性疾病。

一项包括99例癫痫性抽搐发作≥5岁的犬的回顾性研究报告称，异常神经学检查预测结构性癫痫的敏感性为74%，特异性为62%，阳性预测值为79%，阴性预测值为55%。

在53例神经学检查异常的犬中，有42例(79%)通过MRI检测到病变，或在CSF分析中发现异常(一些犬同时有CSF和MRI异常)。33例神经学检查正常的犬中有15例(45%)根据MRI或CSF分析结果诊断为结构性癫痫。

最近的另一项研究表明，癫痫性抽搐发作的年龄和神经学检查结果都与脑部疾病的类型(功能性与结构性)显著相关。在此研究中，89%(230/258)的特发性癫痫犬在抽搐发作时的年龄为6岁，84%(217/258)的特发性癫痫犬在发作间期神经功能正常。抽搐发作年龄较大的犬出现不对称结构脑病变的可能性(平均抽搐发作年龄7.6±3.4岁)明显高于特发性癫痫(3.3±2.1岁)。抽搐发作年龄每增加一岁，识别出不对称结构脑病变而非特发性癫痫的几率增加1.6倍。

与特发性癫痫相比，发作间期神经系统异常的犬患不对称结构脑病变的可能性是特发性癫痫的16.5倍，患对称性结构脑病变的可能性是特发性癫痫的12.5倍。单次抽搐发作的犬比丛集性抽搐发作的犬更容易可能是特发性癫痫，而不是非对称性的结构性脑病变。

在另一项研究中，51例抽搐疾病犬首发表现为癫痫持续状态，其中45.1%为结构性癫痫，31.4%为反应性抽搐发作，23.5%为特发性癫痫。与结构性癫痫或反应性抽搐发作相比，特发性癫痫犬在抽搐发作时发生癫痫持续状态的风险较低。

为了进一步研究癫痫性抽搐发作年龄对鉴别特发性癫痫和结构性癫痫的预测价值，我们对Pakozdy和 Armaşu的研究数据进行了合并和分析。有372例犬患有特发性癫痫, 236例犬患有结构性癫痫。6个月龄为截断值时，6岁以下犬癫痫性抽搐发作的发病年龄与病因之间存在显著相关性(Chi-squared = 5.136, n = 431, p = 0.023)(图1)。

与6个月龄以下犬相比，6个月龄至6岁之间的犬患特发性癫痫的可能性明显高于症状性癫痫。截断年龄设定为1岁时，发病的年龄与癫痫性抽搐发作起病年龄小于 6 岁的癫痫犬的病因之间没有显著相关性(Chi-squared = 2.95, n = 431, p = 0.086)(图2)。

二元逻辑回归表明，犬在癫痫性抽搐发作年龄在6个月龄至6岁比抽搐发作起病在6个月龄以下的受到特发性癫痫影响是结构性癫痫的2.65倍 (p = 0.03)。然而，二值逻辑回归显示，截断年龄设定为1岁时，6岁以下癫痫犬的癫痫性抽搐发作的发病年龄与病因之间没有显著相关性(p>0.05)。

当比较癫痫性抽搐发作起病时的5岁和6岁作为上限截断值时，6岁的截断值是一个更好的预测指标(77.3%准确度 vs 74.5%)，并且与较低的赤池信息标准(Akaike Information Criteria AIC)值有更好的模型拟合。二元逻辑回归分析显示，6岁以下癫痫性抽搐发作犬患特发性癫痫的可能性是结构性癫痫的10.89倍(p<0.001)。然而，二元逻辑回归显示，癫痫性抽搐发作时5岁以下的犬患特发性癫痫的可能性是结构性癫痫的8.00倍(p<0.001)。