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围术期应激反应监测指标的研究现状

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2024-10-19 06:27

来源：宋亚男,赵艳,郭向阳.围术期应激反应监测指标的研究现状[J].中国微创外科杂志,2017(12):1129-1132.

应激反应（stress response）是机体对各种因素刺激的一种非特异性防御反应，属于生理现象；但应激反应过强或时间过长，则会对机体造成伤害。加速康复外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）理念倡导，为使患者快速康复，在围术期采用一系列经循证医学证据证实有效的优化措施，以减轻患者心理和生理的创伤应激反应，从而减少并发症，缩短住院时间，改善预后，同时降低医疗费用。创伤应激反应的监测指标及其变化规律是研究围术期应激反应的重要内容。本文对围术期应激反应监测指标的研究现状做简要综述，旨在为精准评估应激反应和加快患者康复提供参考。

1.血流动力学、神经内分泌及代谢指标

应激反应发生机制是，蓝斑－交感神经－肾上腺髓质系统和下丘脑－垂体－肾上腺皮质系统兴奋，伴有神经内分泌激素分泌，以及机体代谢和功能变化。蓝斑－交感神经－肾上腺髓质系统兴奋引起血中儿茶酚胺（catecholamine，CA）［包括肾上腺素（epinephrine，E）、去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）和多巴胺（dopamine，DA）］的分泌增加，进而引起血流动力学改变（如血压升高、心率增快等）。下丘脑－垂体－肾上腺皮质系统兴奋时，促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）和促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）分泌增加，引起糖皮质激素（glucocorticoid，GC）主要是皮质醇（cortisol，Cor）分泌增加。血中催乳素（prolactin，PRL）水平升高，常与生长激素（growth hormone，GH）的升高同时出现。应激状态下，胰岛素分泌相对不足，组织对胰岛素敏感性降低，同时儿茶酚胺、胰高血糖素和糖皮质激素等促进糖原分解和糖异生，导致血糖升高，称为应激性高血糖；β内啡肽（β-endorphin，β-EP）亦分泌增加。

因此，应激反应机制和特点是选择应激反应监测指标的依据。在强烈的应激时，去甲肾上腺素可上升10～45倍，肾上腺素可升高4～6倍；血中去甲肾上腺素和肾上腺素水平是判断应激反应的重要指标，且升高的程度与应激的刺激强度呈正相关。皮质醇是肾上腺皮质束状带分泌的主要糖皮质激素，皮质醇的分泌具有昼夜节律性变化。皮质醇在儿茶酚胺等激素的警觉反应中发挥允许作用，增强机体对伤害性刺激的基础“耐受性”和“抵抗力”。手术时应激可使每日皮质醇的分泌量达到正常分泌量的3～5倍。若手术完成且无合并症，皮质醇通常于24小时恢复至正常水平。皮质醇可反映急性应激状态时下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴的变化，是机体应激反应比较敏感的指标，临床上将其作为判断应激强度的主要指标。

内源性阿片肽以β内啡肽、强啡肽和脑啡肽为代表，分别由前阿黑皮素原、前强啡肽原和前脑啡肽原衍生而来，机体在受到伤害性刺激后，脑内的内源性阿片肽合成和释放增加，部分通过垂体门脉系统释放入血。因此，β内啡肽水平亦作为反映应激反应的指标。Chen等以平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）、心率（heart rate，HR）、心率血压乘积（rate pressure products，RPP，RPP=心率×收缩压）、血肾上腺素、去甲肾上腺素和皮质醇为指标，观察星状神经节阻滞在老年患者CO2气腹手术中对血流动力学和应激反应的影响。60例随机均分为星状神经节阻滞组和对照组，记录时点为阻滞前（T0）、气腹5min（T1）、气腹30min（T2）、放气腹5min（T3）、术毕（T4）。结果显示：在对照组中，与T0相比，T1～T3时MAP和RPP升高，T1～T4时肾上腺素、去甲肾上腺素和皮质醇升高；与对照组相比，星状神经节阻滞组MAP、RPP、肾上腺素、去甲肾上腺素和皮质醇在T1～T4时降低（P＜0.05）。作者认为，星状神经节阻滞可降低血中儿茶酚胺水平，维持血流动力学稳定，预防老年患者不良心血管事件发生。

Asteriou等选择神经内分泌指标（血糖、促肾上腺皮质激素、肾上腺素和皮质醇）和呼吸系统参数［动脉血氧分压（partial pressure of arterial oxygen，PaO2）和二氧化碳分压（partial pressure of arterial carbondioxide，PaCO2）］等作为应激反应指标，评价胸腔镜手术是否减轻术后早期应激反应。60例随机均分为胸腔镜组和小切口开胸组，检测时点为术前24h（T1），术后4、24、48和72h（T2～T5）。结果显示：T2～T3时胸腔镜组PaO2高于小切口开胸组；胸腔镜组血糖低于小切口开胸组（P＜0.05）。T2～T4时胸腔镜组肾上腺素水平低于小切口开胸组（T2：78.9vs.115.6ng/L，P=0.007；T3：83.4vs.122.5ng/L，P=0.012；T4：67.4vs.102.6ng/L，P=0.021）。2组手术开始后促肾上腺皮质激素和皮质醇水平即升高，术后48h恢复正常，无显著差异。得出结论：胸腔镜手术可减轻术后急性期应激反应并改善氧合。

以上研究提示，应激反应指标很多，需根据研究目的（包括患者年龄和手术特点等），有所侧重地选择监测指标。金丹等以β内啡肽和皮质醇等为指标，评价右美托咪定辅助舒芬太尼镇痛对体外循环下心脏瓣膜置换术后患者应激反应等的影响。44例随机分为舒芬太尼组和右美托咪定辅助舒芬太尼组，分别于术毕（T0）和术后12、24、48、72h（T1～T4）取血，检测β内啡肽和皮质醇等水平。结果：与舒芬太尼组比较，右美托咪定辅助舒芬太尼组T2～T4时β内啡肽和皮质醇水平降低（P＜0.05）。因而认为，右美托咪定辅助舒芬太尼镇痛可减轻体外循环心脏术后应激反应等情况。

该研究的启示是，虽然舒芬太尼是目前镇痛作用最强的阿片类药，但与右美托咪定配伍仍可改善镇痛效果。通常可选择血流动力学、儿茶酚胺和（或）促肾上腺皮质激素、皮质醇、血糖等作为应激反应指标，该研究选择β内啡肽和皮质醇等作为应激反应的指标，是因为β内啡肽是与镇痛效果（疼痛程度）相关的应激反应的良好指标。Jiang等以去甲肾上腺素、肾上腺素和多巴胺等为指标，比较全凭静脉麻醉和静吸复合麻醉围术期应激反应和麻醉效果。结果显示，2组间同一时点比较，完成气腹时、术中探查和拔除气管导管后即刻全凭静脉麻醉组去甲肾上腺素、肾上腺素和多巴胺水平明显高于静吸复合麻醉组（P＜0.05）。因此认为，静吸复合麻醉较全凭静脉麻醉能更好地抑制应激反应。

Marana等以去甲肾上腺素、肾上腺素、促肾上腺皮质激素、皮质醇、生长激素和催乳素等为指标，探讨全凭静脉麻醉和静吸复合麻醉对妇科腹腔镜手术应激反应的影响。结果：与术前比较，全凭静脉麻醉组术中去甲肾上腺素、肾上腺素、促肾上腺皮质激素、皮质醇和生长激素水平均降低，静吸复合麻醉组这些指标升高；2组催乳素水平均较术前升高（P＜0.05）。认为与静吸复合麻醉比较，全凭静脉麻醉抑制促肾上腺皮质激素－皮质醇轴，降低去甲肾上腺素、肾上腺素和生长激素水平。以上研究提示，虽然多种措施（神经节阻滞、胸腔镜手术和麻醉药配伍应用等）均可减轻应激反应或者研究结论不同，但应激反应评价指标类似，即血流动力学指标（包括血压和心率等），神经内分泌指标（包括血肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、皮质醇、促肾上腺皮质激素、β内啡肽、生长激素、催乳素和血糖水平等），以及血气分析（包括PaO2和PaCO2）等，是评价应激反应的重要指标。

需要根据研究目的（包括患者年龄、手术特点和观察重点等），有所侧重并结合研究条件选择相应监测指标。

2.免疫及炎症指标

创伤在引起应激反应的同时，引起炎症和免疫反应；细胞因子在应激反应中的作用，以及麻醉、手术等因素对其影响日益受到重视。细胞因子种类繁多，其中最重要的包括肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factorα，TNF-α）、白细胞介素6（interleukin6，IL-6）和IL-10等。TNF-α是机体创伤后出现最早、作用最强的促炎因子。由巨噬细胞和自然杀伤细胞等合成和分泌，峰值在创伤后1h，半衰期约20min，是对损伤或感染应答的细胞外信号蛋白，激活细胞因子级联瀑布，促进IL-6等的合成和分泌，通过启动炎症连锁反应引发全身炎性反应，因而是反映组织损伤和炎性反应严重程度（正相关）的重要敏感指标。IL-6是具有促炎和抗炎双重作用的细胞因子，更是引发免疫反应网络中的轴心部分，处在炎症调控的枢纽位置，是由单核细胞、巨噬细胞、T细胞和B细胞等分泌的一种多肽，切皮1hIL-6即开始升高，峰值在4～6h，持续时间超出手术时间。其水平与创伤程度成正比。不仅作用于免疫系统，也广泛作用于神经、内分泌和心血管等系统，亦参与机体多种调节功能。

IL-6在炎症早期合成，刺激肝细胞合成急性期反应蛋白，例如C反应蛋白（Creactive protein，CRP），同时促进炎性因子合成增加，也促进皮质醇合成增加。Zhang等报道，手术开始1～2hIL-6开始升高，24h达峰值；而CRP手术开始12h开始升高，48h达高峰。因此，IL-6是反映组织损伤早期灵敏的标志物。IL-10是一种重要的抗炎细胞因子，由T细胞和巨噬细胞等分泌，调节其他细胞因子如IL-6、IL-1及TNF-α等活性。在上腹部手术中，IL-10峰值约在切皮后3～4h出现。IL-6/IL-10和TNF-α/IL-10比值也常作为应激反应或炎性反应的监测指标，比值越大，应激或炎性反应越强。IL-1β是促炎因子，与TNF-α有协同作用，半衰期6min，损伤时促进机体产生发热反应。IL-2是抗炎因子，诱导T淋巴细胞和免疫球蛋白的生成，半衰期10min。由于半衰期短的局限性，急性损伤后可能升高不明显。

干扰素γ（interferonγ，IFN-γ）是促炎因子，能诱导机体产生IL-2、IL-12及IL-18，并激活循环和组织中巨噬细胞，机体损伤6h可检测到，并持续到第8天。CRP是重要的急性炎症反应物质，可以反映细胞因子介导的全身炎症反应程度，是评价机体损伤的量化指标之一。主要在肝脏合成和代谢，是一种正五聚体γ球蛋白。正常人血中CRP含量极微，但在发生炎症或损伤时含量急剧增加。CRP是反应组织损伤程度和应激程度的敏感指标，与手术创伤呈正相关。超敏CRP与CRP属同一种蛋白，因其测定方法更敏感而得名。白细胞（white blood cell，WBC）升高也是机体一种应激反应。WBC是循环血液中免疫细胞的统称，由骨髓造血干细胞产生。WBC总数相对稳定，在机体受创或发生炎症时升高，因此WBC计数是估计创伤程度的方法之一。但WBC计数的影响因素较多是其局限性。

Le等以TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-10、IFN-γ及CRP等为指标，观察在腹腔镜胆囊切除术前静脉给予布洛芬对应激、炎症反应和术后恢复情况的影响。将55例随机分为布洛芬组和对照组，记录时点为术前、术中和麻醉恢复室中，结论为布洛芬调节应激和炎症反应，改善整体恢复质量和早期预后。Li等以TNF-α、IL-6和IL-6/IL-10比值等为监测指标，观察右美托咪定或硬膜外复合全麻对术中应激反应的影响。90例随机分为单纯全麻（C组）、右美托咪定复合全麻（D组）和硬膜外复合全麻（E组）3组。结果表明，腹腔探查时和拔除气管导管后即刻C组TNF-α、IL-6和IL-6/IL-10比值明显高于D和E组（P＜0.05）。因而认为，术中应用右美托咪定复合全麻能抑制手术应激反应，在某种程度上与硬膜外复合全麻类似，而且血流动力学稳定，不良反应少。以上研究提示，应激反应包含创伤所致的炎症和免疫反应，因此免疫和炎症相关指标亦是应激反应监测指标。

Zhang等以IL-6和CRP等为指标，评价腔镜甲状腺切除术的微创效果。腔镜组24例，传统术式组19例。检测时点为术前，术后2、12、24和48h。结果表明，腔镜组术后24和48h的IL-6和CRP水平显著低于传统术式组（P＜0.05）。因此，支持腔镜甲状腺切除术是微创术式的观点。陈卫红等以WBC计数、IL-6和CRP等为观测指标，比较阴式与腹式子宫切除术对机体应激反应和术后恢复情况的影响。结果显示，阴式子宫切除术组术后第1、2天WBC计数、IL-6和CRP明显低于开腹手术组（P＜0.01）。认为阴式子宫切除术创伤小，术后应激反应小，恢复快。这两项研究的启示是，IL-6、CRP和WBC计数作为客观指标，证实腔镜等术式的微创理念，具有临床应用价值和加速康复的意义。

由此可见，血TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-10、IFN-γ、CRP和WBC计数等，是应激反应中与免疫和炎症反应相关的敏感指标。

3.总结与展望

应激反应是机体对各种刺激的一种防御机制，涉及神经内分泌、心血管和免疫等多个重要系统。围术期患者心理和生理都处于应激状态，只有精准监测应激反应，才能采取有效措施减轻应激反应。目前对应激反应的神经内分泌、细胞、免疫和生化等方面指标的研究尚少。更微创、灵敏和特异的应激反应监测指标尚待进一步研究探索，以期更好地调控围术期应激反应，加速患者康复。