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发现IIM骨骼肌损伤最新独立生物标志物

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2024-10-24 16:51

原创 Nina 医学界风湿免疫频道收录于合集 #医学前线 20个

*仅供医学专业人士阅读参考

特异性100%！这种生物标志物是一种骨骼肌损伤非侵入性的独立的预测因素

撰文｜Nina

特发性炎性肌病（IIM）是一组涉及多个系统的异质性自身免疫性疾病，以骨骼肌损伤、肌力下降和日常活动受影响为主要特征[1]。IIM患者骨骼肌损伤程度的评估主要包括临床评估、血清肌酶测定、肌电图和肌肉MRI扫描，但MRI相对昂贵，肌电图仅适用于定性评估，而肌酸激酶（CK）和乳酸脱氢酶（LDH）会受到心肌损伤、肝、肾疾病或线粒体功能障碍等因素的影响。因此，探索骨骼肌损伤的新型标志物很有必要。

华西医院最新研究：IIM骨骼肌损伤独立生物标记物来了！

近期，四川大学华西医院风湿免疫科谢其冰教授团队在期刊Rheumatology (Oxford)上发表了一项研究[2]证明了尿液中的肌联蛋白 N 末端片段（尿N-titin）可作为IIM骨骼肌损伤的独立预测因素，为炎性肌病患者骨骼肌损伤的评估增加了一种新型的，简便实用的生物标志物。

图1 研究发表在Rheumatology (Oxford)

肌联蛋白是一种巨大的蛋白质，在肌节中起着分子弹簧的作用，将含有肌动蛋白的细丝和含有肌球蛋白的粗丝的收缩相互联系起来。尿N-titin是肌联蛋白的分解产物，可以使用酶联免疫吸附法（ELISA）测定。近年来，尿N-titin被认为是骨骼肌损伤的独立生物标志物，作为一种无创且特异性高的生物标记物获得了广泛的关注[3]。

华西医院风湿免疫科研究团队，收集了62名IIM患者、59名其他结缔组织病（CTD）患者、29名健康对照者的尿液样本，通过 ELISA 测定法测定不同组别尿N-titin水平。结果显示：

1.IIM组尿N-titin显著高于其他CTD对照组和健康对照组（P<0.001）。而其他CTD患者和健康对照组的尿N-titin水平无统计学差异（图2）。

图2 IIM患者、其他CTD对照组和健康对照组尿N-titin的比较（**P<0.001， #P>0.05）

2.IIM伴有骨骼肌损伤的患者组尿N-titin显著高于无损伤组（P<0.001）；且与CK密切相关（r = 0.907，P<0.001），且尿N-titin也与肌肉疾病活动度评分密切相关。

图3 骨骼肌损伤和无骨骼肌损伤IIM患者的尿N-titin及CK情况（**P<0.001）

3.诊断骨骼肌损伤的尿N-titin临界值为89.9pmol/mg Cr；诊断敏感性为87.8%，特异性为100%。

4.调整抗MDA5抗体和心肌肌钙蛋白T等影响因素后，尿N-titin可独立预测IIM患者的骨骼肌损伤（OR=1.035，95% CI:1.002，1.069，P=0.039）。

以上结果提示：尿N-titin水平是IIM骨骼肌损伤的独立预测因素，同时尿N-titin＞89.9 pmol/mg Cr也是IIM患者发生骨骼肌损伤的独立预测指标，具有极高的特异性。

为了深度解读这项研究的临床意义和实用价值，“医学界”邀请到本研究的通讯作者——四川大学华西医院风湿免疫科谢其冰教授进行分享。

Q1.从临床实操的角度，您怎么解读“诊断骨骼肌损伤的尿N-titin临界值为89.9 pmol/mg Cr；诊断敏感性为87.8%，特异性为100%”这组数据？

谢其冰教授

首先，我们的研究中，炎性肌病患者肌肉损伤的评判标准是肌电图肌源性损害的基础上，有CK的升高（我们利用超声心动图、心电图、BNP等检查排除了有心脏损伤的患者，以最大限度的保证CK是骨骼肌来源的），这也是现有的能够定量评估肌炎患者肌肉损害最准确可靠，并且容易操作的方法。

在这个标准下，我们分析了肌炎患者尿肌联蛋白诊断骨骼肌损伤的敏感性和特异性。首先，健康对照组的尿N-titin的均值约1.83 pmol/mg Cr，我们没有骨骼肌损害的肌炎患者，尿N-titin的均值约9.3，最高值为87，小于临界值89.9，因此这个临界值诊断骨骼肌损伤的特异性非常高，达到100%。而有肌肉损伤的肌炎患者，尿N-titin的最小值约20，远小于临界值89.8，因此，诊断的敏感性就稍低一点，只有87.8%。

我们的研究结果说明了在骨骼肌损伤程度不同时，尿N-titin和CK的相关性极好，相关系数r≈0.91。通过多因素回归分析显示，尿N-titin是骨骼肌损伤的独立预测因素。作为一个无创性的检查，在临床中，对于有可疑肌力损伤的患者，可以预先检测尿N-titin。如果检测结果在89.9pmol/mg左右或以上，那么骨骼肌损伤的可能性很大，可以进一步安排进行有创性检查，如肌电图、血清CK等。如果检测结果在9.3左右或以下，则骨骼肌损伤的可能性就很低，应进一步探讨肌无力的原因。

Q2.据悉，在进行性肌营养不良患者中也可出现尿N-titin水平的上升，具体应该怎样鉴别肌肉损伤的原因？

谢其冰教授

正如肌营养不良的患者会有显著的CK增高，尿N-titin水平在肌营养不良的患者也有一个显著的上升，因为N-titin是骨骼肌结构蛋白的一部分，具有高度的肌肉损伤特异性。有文献报道，尿N-titin诊断肌营养不良患者的临界值为87pmol/mg Cr，和我们诊断肌炎患者骨骼肌损伤的临界值非常接近。单独从尿N-titin水平上，无法区分肌肉损伤的病因。鉴别诊断应该从肌炎自身免疫的特征和炎症的特征入手，应该检查是否有肌炎特异性抗体和其他自身抗体，以及肌肉活检是否有炎细胞浸润，是否有MHC分子或补体成分沉积等。肌营养不良则需要从发病机制的角度入手，着重查肌营养不良的蛋白是否表达及是否有相关的基因突变。

Q3.对于有骨骼肌损伤和没有骨骼肌损伤的IIM患者，诊疗方案有怎样的差异？

谢其冰教授

肌炎患者的诊疗方案，主要看肌炎的分型和患者受累的组织器官，不同亚型的肌炎，发病机制不相同。例如，目前认为，皮肌炎和抗合成酶综合征主要以I型干扰素通路激活为主，坏死性肌病主要以抗体和补体介导为主，而这三种类型的肌炎，均可以发生骨骼肌损伤，只是程度不同。

坏死性肌病骨骼肌损伤更严重，一般推荐环磷酰胺，利妥昔单抗等靶向B细胞为主的免疫抑制剂或生物制剂。而皮肌炎和抗合成酶综合征骨骼肌损伤相对较轻，更易出现严重的皮疹和肺间质病变，治疗方案主要依据皮疹的轻重及肺间质病变的范围。无骨骼肌损伤的肌炎亚型主要是无肌病皮肌炎，此类亚型的治疗方案选择也是取决于肺间质病变的情况。因次，炎性肌病患者诊疗方案的选择并不是只参考骨骼肌损伤的情况。

Q4.在您看来，从现有的科研成果到临床推广尿N-titin作为诊断指标，还有多远？在实际操作中有哪些困难需要克服？

谢其冰教授

我们的研究是一个小样本的研究，至于推广级别的诊断临界值和参考范围，需要大样本数据分析。

目前看来，首先要解决的问题是尿N-titin在肌炎队列里的应用，需要动态观察患者发病初期，初始治疗和维持治疗期间，尿N-titin的变化，以及尿N-titin和骨骼肌损伤的各项临床指标之间的相关性。只有在基于大样本分析和动态变化分析的基础上，尿N-titin方可推广至临床应用。

其次，除了炎性肌病患者，还应该纳入其他类型的骨骼肌受累患者，例如肌营养不良、代谢性肌病、肌少症等，需要分析不同疾病的骨骼肌损伤，尿N-titin诊断的临界值、敏感性和特异性。因此，实际操作中需要克服的困难一个是肌炎队列的建立和随访，一个是其他类型肌病的入组研究，这是一个多学科协作才能解决的问题。

Q5.尿N-titin测定在风湿免疫学科的临床应用前景如何？例如：是否可以用于评估患者的康复情况？

谢其冰教授

目前，我们的研究显示，在风湿免疫病领域，尿N-titin是骨骼肌损伤的特异性指标，不受患者的炎症和免疫状态的干扰，不会单纯因为免疫活跃而升高，只反应骨骼肌受累。我们纳入的患者中，有部分患者是维持治疗的患者，尿N-titin依然可以显示和CK良好的相关性，不会因为病情的缓解就突然转阴。

因此，从现有的数据分析，尿N-titin是可以用来评估患者治疗后的恢复情况，需要在肌炎队列里进一步动态观察和分析。

专家简介

谢其冰教授

医学博士、主任医师、教授、博士生导师

四川省医师协会风湿免疫分会候任会长

四川省医学会风湿免疫专委会常务委员

中国医师协会风湿免疫分会骨质疏松学组委员

中华医学会风湿免疫专委会第九届青年委员

中国医促会风湿免疫病学分会委员

四川省医学会内科学专委会副主任委员

四川省免疫学会风湿免疫专委会常委

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参考文献：

[1]Lundberg IE， Fujimoto M， Vencovsky J et al. Idiopathic inflflammatory myopathies. Nat Rev Dis Primers 2021;7:86

[2] Sun， Jianhong et al. “The diagnostic value of urinary N-terminal fragment of titin for skeletal muscle damage in idiopathic inflammatory myopathy.” Rheumatology （Oxford， England）， kead109.

[3]15 Mar. 2023， doi:10.1093/rheumatology/kead109Nakanishi， Nobuto et al. “Urinary Titin N-Fragment as a Biomarker of Muscle Atrophy， Intensive Care Unit-Acquired Weakness， and Possible Application for Post-Intensive Care Syndrome.” Journal of clinical medicine vol. 10，4 614. 6 Feb. 2021， doi:10.3390/jcm10040614

本文作者：Nina

本文审核：谢其冰教授

本文责编：芋子

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