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幼龄动物药物代谢研究进展

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2024-10-25 00:07

幼龄动物药物代谢研究进展

来源

《中国新药杂志》 2022 年第31 卷第4 期

作者

李广路，张文鹏，吴纯启，庄笑梅，张天宏，王全军

军事医学研究院毒物药物研究所

抗毒物药物与毒理学国家重点实验室

国家北京药物安全评价研究中心

摘要

近年来,随着儿童药物研发和儿童用药越来越得到重视,非临床幼龄动物研究( juvenile animals study, JAS)作为儿科药物研发过程中重要组成部分也获得了更多的关注｡由于儿童的生理发育､体内药物处置和药效毒理作用等方面与成人差异显著,采用幼龄动物开展儿科新药的非临床药物代谢和安全性评价在儿童药物评价方面尤为重要｡国内外药品监管部门已经制定了有关安全性评价方面的指导原则,但对于幼龄动物代谢方面的研究,国内外都还处于探索阶段｡

本文总结了国内外幼龄动物评价研究相关指导原则要求和研究开展情况,详细介绍了幼龄动物器官水平药物代谢能力发育研究情况､幼龄动物药物代谢､毒物代谢研究的重要关注点,以及基于生理药动学(PBPK)模型在幼龄动物药物代谢和毒理学研究方面的应用,以期为儿童药物研发提供技术支持和参考｡

关键词

幼龄动物；药物毒物代谢；儿童药物；生理药动学模型

正文

目前,我国儿童用药(包括儿童适宜新剂型､儿童专用药物)的研发严重滞后于成人用药｡根据国家统计局统计数据,2017 年我国0 ~14 岁儿童人口数约为2. 47 亿,约占全国总人口数的17. 8% [1] ｡与之不相称的是,我国现有的3 500 多种化学药品制剂中,90%的药品无儿童适用剂型,明确可用于儿童且标明了使用剂量的儿童药物不足60 种｡而且,这一现状可能不会很快改善｡目前,在审批过程中的儿科用药数量仍然较少｡2017 年,国家药品监督管理局药品审评中心纳入优先审评程序的注册申请中,儿童用药只有47 件,占比为11. 11%;2018 年,这一数字为35 件,占比为11. 18%｡

造成儿童用药成为“孤儿领域”的主要原因是儿童药物研发困难｡例如,在法律法规方面,《药物临床试验质量管理规范》严格限定了临床试验中儿童受试者人数;同时,申请人企业需要对不同年龄段的儿童进行临床试验,对疗效和安全性做出评价,加大了临床研究的难度[2] ｡国家政策方面,定价补偿机制和鼓励研发等相关政策的落实不充分,消减了企业对儿童药物研发积极性｡伦理方面,审查更加注重于临床试验中儿童的权益及安全保护,一定程度上限制了儿童药物临床研究的开展｡因此在实际应用中,超说明书使用成人药物､低精度分剂量等现象普遍存在,使儿童人群(尤其是婴幼儿)处于高度不可预期的风险中｡全球儿童安全组织中国总会(Safe Kids Worldwide⁃China)的统计显示,在临床儿童中毒案例中,有42. 1% 是药物中毒;在2012—2016 年间,1 ~4 岁儿童药物中毒趋势明显上升[3] ｡

总体来看,儿童用药研发迟滞,临床研究受限且儿童药物毒性反应频发的现状,科学充分的非临床药动学(PK)､药效学( PD) 和毒理学,尤其是幼龄动物研究,在儿科药物研发领域显得格外重要｡

幼龄动物药物研究的必要性及欧美国家开展情况

非临床幼龄动物研究(juvenile animals study, JAS)主要目的是评估受试物对幼龄动物生长发育的影响｡例如,是否有与受试物相关的新的或独特的毒性发现,揭示与年龄相关的敏感性差异,确定该影响的持久性或可逆性,确定器官发生发育和功能成熟期间的药物不良反应,同时也关注幼龄动物药物代谢或毒物代谢的特点､与成年动物的区别等,为毒理发现提供作证依据｡由于发育特性与儿科人群相当,幼龄动物被认为是研究药物在儿科人群体内作用的合适模型[4 -5] ｡

近年来科学界普遍公认,在将儿童纳入新药临床试验或扩大用于儿童的成人药物的市场许可之前,当现有的非临床及临床数据不足以评估儿科人群中可能的风险时,需要进行幼龄动物研究[4,6] ,欧美等发达国家通过以严格的立法形式,通过强制性和激励性的政策体系,在促进儿科专用药研发､增加药物批准数量方面成果显著[7 -8] ｡美国对儿童新药研发､儿童临床试验管理等方面进行了严格规定,强制要求制药企业必须为每一种可能成为儿科药物的新药提供儿科研究数据[8 -9] ｡欧盟也采取了类似措施,要求所有的新药申请必须提交儿童试验计划(pediatric investigation plan, PIP)｡欧洲EMA 公布的PIP 数据显示,2007—2017 年,有229 项药物要求进行幼龄动物研究,物种涉及大鼠(57. 5%)､犬(8%)､小鼠(4. 5%)､猴(4%)､猪(2%)､绵羊(1%)､兔(1%)等,涉及传染病､内分泌系统疾病和心血管系统疾病等治疗领域[10] ｡同样,2014 年美国约55% 的新药申请和生物制剂申请要求开展JAS,动物涉及大鼠(74%)､犬(17%)和猴(5%)等物种[11] ｡随着国内儿科药物市场的发展,国际人用药品注册技术协调会(ICH)E11/ S11/ M11 等相关指导原则全面落地实施｡这些法规对儿科药物的研发起到了显著的引导和推动作用,极大促进了儿童临床研究和伴随的幼龄动物非临床研究｡

在新药筛选和评价体系中,儿科新药的非临床PK 研究[12] ､非临床PD 研究[13] 和毒理学研究[14] 三者缺一不可｡其中,儿童PK 研究的充分性是药效和毒理的前提和基础,因此本文介绍了幼龄动物生理药动学(PBPK)模型构建途径,以解决幼龄动物代谢数据预测儿童代谢数据面对的挑战,并重点讨论幼龄动物不同器官药物代谢能力发育研究情况和幼龄动物代谢研究和毒理研究的重要关注点｡

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幼龄动物代谢数据预测药物儿童体内代谢数据所面临的挑战

由于儿童的生理特殊性,同一种药物在儿童与成人中的PK 和PD 可能有所不同｡图1 列举了影响成人和儿童体内药物表现的可能因素[13] ｡

婴幼儿在出生时许多器官功能不成熟,药物代谢酶和转运体发育不完善,且药物代谢功能与患儿年龄高度相关[15] ｡例如,5 岁左右儿童的血脑屏障发育不完整,若盲目服用成人药物,可能会对中枢神经系统产生不良影响[16] ,甚至产生发育后期才会显现的潜在毒性,造成功能性缺陷｡在PD 方面,介导药物作用和反应的受体或靶点同样可能具有组织表达差异,导致儿童与成人(幼龄动物与成年动物) PD 差异[17] ｡因此,在很多情况下,利用成人临床试验和成年动物非临床研究数据直接外推到儿童的做法都会受到质疑｡

近年来,PBPK 模型通过整合人体生理系统参数､药物理化性质和机制性PK 参数,可以预测儿科患者体内的PK 及PD 特征,已被公认为成人外推儿童以及桥接幼龄动物和幼龄人群药物暴露的重要手段[18] ｡Kovar 等[19] 的研究结果表明,PBPK 模型可以较准确地预测芬太尼在儿童人群中的PK 特征｡性能良好的PBPK 模型的可靠性高度依赖于个体发育数据,这是预测儿童PK 的关键｡因此,构建PBPK模型的最大挑战也来自系统特异参数不完备[20] ｡

构建儿童药物PBPK 模型的流程见图2[18] ｡

然而有学者认为,直接从非临床幼龄动物代谢数据预测儿科人群PK(途径①)存在很大不确定性,取而代之的应是先构建预测性能良好的成人PBPK 模型,通过改变系统特异性参数并保持药物特异性参数不变,最终构建出科学､准确的儿科人群PBPK 模型(途径②)｡但是,2 种途径均无法准确预测和描述儿童个体的血浆暴露曲线｡

总之,利用幼龄动物开展儿童PK 研究时,要充分了解幼龄动物的发育相关PK 特征,以及药物代谢酶､药物转运体等的年龄相关性变化,才能建立预测性能良好的PBPK 模型｡

幼龄动物不同器官药物代谢能力发育研究

幼龄动物的发育是一个连续的过程,表2 列举了人与常用动物模型相对应的年龄阶段[21] ｡

动物在不同发育阶段,肝脏､肾脏和胃肠道(GIT)生理功能的成熟程度都会对药物的吸收､分布､代谢和排泄(ADME)产生影响,从而导致PK 和PD 特征的差异｡这些差异通常在新生儿期和婴儿早期最为明显｡因此,需要对涉及药物代谢的所有器官发育进程进行透彻的跨物种认识,其中以肾脏､GIT 和肝脏最为重要｡但总体而言,关于幼龄动物,尤其是非啮齿类动物发育早期的药物代谢能力的数据尚不丰富｡

3. 1 肾脏

肾脏是药物原形和代谢产物排泄的主要途径,大多数发育异常或药物相关的损伤发生在肾脏形成期间｡对于已知成年肾毒性的药物,幼龄动物肾脏可能对其具有较弱或较强的抵抗力,甚至在幼龄动物中观察到的肾脏毒性并不总是与成年动物或成人相对应[9] ｡

Bueters 等[22] 对不同动物的肾脏研究进展进行了详细综述,包括人类和实验室最常用的动物种属,即大鼠､小鼠､犬､猪和猴｡人类肾脏的发生在出生前完成,出生时每个肾脏都有完整的肾单位[23] ｡与之不同的是,小鼠在出生后2 ~4 d 才彻底完成肾脏的发生[24] ,大鼠要持续到出生后11 ~ 15 d,犬和猪则分别持续到出生后第2 周和第3 周[25] ｡相比之下,大多数非人灵长类动物的肾脏发生在妊娠第24周即可完成[23] ｡从肾脏发生完成到发育成熟期间,上述所有物种的肾小球数量保持恒定,肾小管逐渐发育成熟｡在幼龄动物中,肾血流量(RBF)､肾小球滤过率(GFR)､肾小管分泌和吸收､维持酸碱平衡的能力和尿液浓缩机制受到一定程度的限制[9] ｡

另外,为更好地预测儿科人群的药物处置以及了解某些肾脏毒性作用机制,还需要了解肾脏中的代谢酶､转运蛋白等个体发育情况[25] ｡

3. 2 GIT

能够显著影响口服药物生物利用度和ADME参数的GIT 相关生理参数(胃酸和消化酶､胃排空时间､肠道转运时间､肠道转运蛋白和肠道微生物组等)和环境因素(如食物､药物制剂)都具有明显的年龄(发育程度)相关性[26] ｡例如,人肠道中的药物代谢酶CYP3A4 的表达水平随年龄的增加而增加[27] ｡有报道称,与人类新生儿类似,猪出生时便具有活跃的消化酶,被认为是研究足月新生儿PK的最合适物种[28] ,但尚未广泛应用于非临床PK 或毒理学研究｡与幼龄猪不同的是,幼龄大鼠直到哺乳期后期才达到与新生儿相似的GIT 功能水平,因此幼龄大鼠可以作为早产儿的非临床模型｡但美中不足的是,在幼龄大鼠和幼龄小鼠的研究中,单个动物进行连续采血几乎不可行,因此每个剂量组可能需要大量幼龄动物来表征PK 特征｡

其次,不同物种具有不同的肠道特异性药物代谢酶｡人肠道中CYP3A 亚型主要为CYP3A4,猴为CYP3A4(3A8),大鼠为CYP3A9,小鼠为CYP3A13,犬为CYP3A12｡人肠道特异性尿苷二磷酸葡萄糖转移酶(UGT) 为UGT1A10,猴为UGT1A8,大鼠为UGT1A7｡然而,体内和体外UGT 活性物种差异的相关报道仍然很少｡

3. 3 肝脏

肝脏中P450 酶系是药物代谢最主要的酶,也是非临床药物代谢研究的重要对象｡人类P450 的个体发育已经得到充分研究,包括CYP3A 亚家族以及CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9/ CYP2C19, CYP2E1 等亚型[29] ｡CYP3A 亚家族中的CYP3A7 在胎儿中具有很高的活性,而且出生后将继续保持高活性,但CYP3A4 在出生时的活性很低｡婴儿的CYP1A2 与CYP2D6 类似,其活性在出生后1 年内快速成熟并达到成人水平,而CYP2E1 在出生后90 d 内可发育成熟｡

长期以来,大鼠一直是幼龄动物非临床研究的首选物种｡在成熟过程中,大鼠肝脏和体重的发育模式与人类相似｡在大鼠和人中,肝P450 水平从出生到成年都会显著升高,但在发育时间上表现出一些物种间差异｡总体来看,人类新生儿肝脏中的总CYP 水平相对较高,但两者在发育早期都能发育至成年或接近成年的水平[30] ｡

幼龄动物药物代谢和毒物代谢及毒理研究中的重要关注点

鉴于肝脏､肾脏和GIT 等代谢器官具有显著的物种差异,尤其是主要药物代谢酶的发育成熟具有明显的年龄相关性,因此在非临床幼龄动物药物代谢和毒物代谢及毒理研究中,要充分考虑各器官发育不成熟､药物代谢酶不健全所带来的PK/ PD 差异,避免出现非临床动物模型的药理学和毒理学发现与临床患者差异显著的情况[31] ｡因此,进行幼龄动物研究时,要根据药物特征具体问题具体分析,对动物种属的选择､样品采集､分析检测方法､结果判断等深入探索｡

4. 1 种属选择

根据ICH S11,只有先用于儿童的药物,或对出生后发育有多种特殊担忧而单一种属无法阐述这些担忧的情况下,才需要进行2 个不同种属的JAS[6] ｡在具备成年动物毒理学研究数据的情况下,通常认为一个物种的JAS 已经足够｡啮齿类动物中以大鼠最为常用,非啮齿类动物中,以犬最为常用,其次为小型猪和非人灵长类(non⁃human primates, NHP)｡在开展幼龄动物研究时,动物种属的选择取决于很多因素,例如PK 特征､药物代谢酶发育情况等[32] ｡但是,常用的动物模型(如小鼠､大鼠和兔)在模拟人类药物代谢方面并不完善[33] ｡例如,沙利度胺会引起人类和NHP 动物胎儿畸形,但对啮齿类动物不致畸｡因此,为了获得更好的预测性,要对药物代谢酶的种属间功能与发育差异进行探究｡

4.1. 1 大鼠

大鼠的发育过程中,肝脏和体重的增长模式与人类相似｡在出生后2 ~3 周内,大鼠的肝脏和体重缓慢上升,出生后10 ~50 d,肝脏/ 体重比值显著增加,并在50 ~90 d 有所下降｡相应的在人类中,该比值在婴幼儿中较高,而在青春期出现下降｡另外,两者出生后的P450 酶增长模式也有所类似｡在大鼠和人类中,肝脏P450 酶的水平从出生到成年期均显著升高,但表现出时间差异｡据报道,大鼠胎儿肝脏中几乎检测不到P450 酶,但在出生后15 d 之内迅速发育并达到成年大鼠水平,而人类新生儿可在2 年后达到成人P450 酶水平[30] ｡另外,雄性大鼠的CYP3A 活性要高于雌性,表现出明显的性别差异[34] , 而在人类中则是女性高于男性｡

Mcphail 等[30] 将幼龄大鼠的CYP 个体发育与人类进行了比较, 结果表明,1 日龄SD 大鼠基本无CYP2E1 生成酶活性,对于由CYP2E1 代谢的儿科药物,幼龄大鼠似乎不是理想的动物模型｡

4.1. 2 兔

兔是实验室常用动物模型之一,已有大量文献对其PK 进行报道,但其P450 酶个体发育方面的报道较少｡早先的研究表明,兔在胎儿中几乎检测不到P450 酶,出生后其表达水平迅速增加,几周后达到成熟水平,呈S 形曲线增长模式｡Bogaards等[35] 的研究结果表明,兔模型在研究人类CYP1A2,2E1 底物中比较合适,但不适合于CYP3A 和CYP2C的体内研究｡

4. 1. 3 比格犬

比格犬是临床前PK 和毒物代谢研究中常用的非啮齿类动物｡与幼龄大鼠类似,新生幼犬比人类新生儿欠发育,因此0 ~2 周龄的幼犬可作为早产儿的非临床模型,约6 月龄的犬可用于小分子药物的毒性研究[36] ｡但是,犬作为人类药物开发的非临床物种,其药物代谢研究仍然存在一些知识空白和挑战,如发育过程中CYP 酶的多样性､底物与抑制剂的特异性和亲和力的种间和种内差异等[37] ｡另外,不同品系犬的生理和代谢差异可能导致剂量⁃暴露关系的差异,最终影响其在药品安全性和有效性评价中的应用｡

4. 1. 4 小型猪

小型猪在解剖学和生理学方面与人类具有高度相似性,与犬和猴子相比具有更早的性成熟以及良好的繁殖能力,是研究发育性心血管系统的合适模型[34] ,已越来越多地应用于新药的非临床研究中｡

Van Peer 等[38] 对小型猪的Ⅰ相和Ⅱ相药物代谢功能发育进行了报道｡通常,小型猪在出生1 个月后,药物代谢能力显著增加,在成年期达到最高｡

另外,小型猪能够代谢4 种典型的人P450 酶底物和一种UGT 底物,形成与人类相同的代谢物,肝P450酶的总量相近,没有发现明显的性别差异,但其CYP2C,CYP1A2 和CYP3A 的含量相对较低｡Jones等[39] 对小型猪和人及其他非临床物种体内药物代谢进行了比较,结果表明,小型猪具有良好的代谢物覆盖率以及人类和其他非临床物种中常见的Ⅰ相和Ⅱ相代谢途径,但对于某些酰胺化合物,小型猪的代谢途径和代谢产物与人之间存在明显差异｡

4.1. 5 NHP

NHP 被广泛应用于单克隆抗体[40] 等生物药物及一些小分子抗肿瘤药物[43] 的非临床药物代谢研究｡Uno 等[41] 将NHP 和人类的P450 酶进行了比较｡除了食蟹猴所特有的CYP2C76 外,狨猴和食蟹猴的P450 酶与人类的具有高度的序列同源性和相似的底物选择性,但氨基酸残基的微小差异可能导致药物氧化代谢特异性略有不同｡另外,猕猴的生殖生理和内分泌系统与人相似,具有类似的器官发生过程,但新生猕猴的发育情况比人类新生儿更成熟;食蟹猴较易获得,且与猕猴不同,对其研究不受季节性繁殖的限制[42] ｡

Bhattacharya 等[43] 比较了安非他酮在人､狨猴､大鼠和小鼠中的代谢变异性,与其他物种相比,NHP的Ⅰ相代谢更接近人类,具有与人类相似的立体选择性代谢产物生成动力学｡由食蟹猴CYP2C19 和CYP3A 介导的药物清除率与人具有相似的年龄依赖性,因此在特殊人群专用药的研发中,如儿童专用药和老年人专用药,食蟹猴可能是预测年龄相关PK和生理参数变化的合适模型[41] ｡

总之,就遗传同源性而言,NHP 动物可能是最接近人类的物种,更适合于抗体等大分子药物的非临床研究｡犬已经具备了全面的毒理学背景数据,且易于给药等操作,但口服给药后容易呕吐,从而带来数据偏差;同时,犬缺乏有机阴离子转运蛋白(OAT3),可能导致某些化合物的暴露量升高｡小型猪虽较少使用,但对于犬中不表达的药物代谢酶,如醛氧化酶(AOX1)､N⁃乙酰基转移酶(NAT1 和NAT2)或CYP2C9,小型猪在药物可以达到足够暴露量的前提下,可作为犬的替代物种｡

4. 2 样品采集

在非临床代谢研究中,常需要采集血液､尿液､粪便､胆汁等生物样品｡目前,血液样品采集的方法主要有传统手动取样､干血斑(DBS)采样法和清醒动物自动采样法[44] ｡传统手动取样法应用最为广泛,如颈静脉采血､眼底静脉丛采血､心脏穿刺采血｡胆汁等样品的采集可采用胆管插管等技术,连续采样并能同时监测其生理行为,但该技术较为昂贵,手术难度较大,难应用于小鼠,且采样期间设备的维护有一定难度｡尿液的收集方法有腹部压迫法､代谢笼收集法等[45] ｡其中代谢笼收集法较为常用,可同时收集粪便,适用于大鼠和小鼠等｡目前很少有关于幼龄动物(尤其是幼龄大鼠)尿粪排泄､胆汁排泄的文献报道,可能是由于个体大小限制了代谢笼､胆管插管等技术操作的应用｡

大多数幼龄动物代谢研究是在幼龄大鼠中进行,其年龄和血液总量限制了常规采血方法,有时需要合并不同个体的血浆样品用于分析检测,从而增加了所需动物数量,也不利于评估组内变异性或平均暴露量[46] ｡ICH 3A Q&A 中讨论了微采样的优点,并支持其在传统研究中的应用[47] ｡在非临床研究中,DBS 采样法常用于幼龄动物的血样采集｡

DBS 采血量少,简便快捷,可减少所需动物数量,从而节约成本,但不适用于易氧化和酶解的药物｡研究表明,DBS 法得到的药物浓度⁃时间曲线､药时曲线下面积(AUC)､准确度与精密度等与全血数据相当[46] ,且DBS 代谢物谱与血浆代谢物谱相似,但前者的Ⅱ相代谢物提取率较低[48] ｡

4. 3 分析检测方法

生物样品中的药物浓度含量低,分析结果易受外源性物质(如药物辅料等干扰物)的影响,因此需建立灵敏､专一､精确的生物样品前处理方法和定量方法｡幼龄动物的生物样品进行分析检测时,除上述DBS 法､合并不同个体样品等措施外,由于其样品中检测物浓度较低,如尿样和粪样,可在前处理过程中进行浓缩或萃取后浓缩｡冷冻挥干浓缩法为常用方法,但该方法并不适用于样品中易挥发的待测物,如四氢呋喃等｡总之,不同的方法有各自不同的特点和适用性,对于不同的生物基质以及不同的药物理化性质,要谨慎选择,避免带来样品分析误差｡

4. 4 采用非侵入生物基质预测血液代谢动力学设想

由于伦理或其他原因的限制,无法通过密集采血对婴幼儿等特殊人群进行PK 研究,严重阻碍了儿童新药临床研究,因此需要开发出合适的替代研究方法避免频繁采血｡

血浆中的药物暴露水平与尿粪中药物原形和代谢产物的排泄速率呈负相关,且为非实时对应关系｡因此,通过对尿粪中药物原形和代谢产物准确定量,再利用适当的数学模型拟合,可逆推出血浆暴露曲线,通过PBPK 建模实现成年动物模型到成人模型的种属间外推,继而外推至幼龄动物,乃至应用于儿童药物的临床评价外推｡该思路可与其他预测途径相互支持印证,从而替代频繁的血液采样,克服伦理和疾病等限制,对血浆药物浓度准确预测,促进儿童等特殊人群的PK 研究｡然而,目前尚未有该思路的相关文献报道｡

4. 5 结果判断与分析

体内的药物代谢能力与发育水平密切相关,因此动物的年龄会显著影响其PK 参数｡例如,AUC和生物利用度(F)会随着年龄增加而增加;达峰时间(T max)和血药峰浓度(C max)则可能受胃肠道表面积､胃酸pH 值､药物理化性质等因素综合影响;分布容积(Vd)和清除率(Cl)同样受药物结合蛋白的成熟､身体组分的变化等多种因素影响｡另外,在体外代谢研究中,对于不同种属的幼龄动物,Ⅰ相代谢酶和Ⅱ相代谢酶会随着年龄增长发生相应变化,因此要结合药物的代谢途径和代谢酶发育特征,对数据进行合理的分析和判断｡

小结

自美国颁布《儿童最佳药物法案》和《儿科研究公平法案》之后,儿科药物的研发数量有所增加,但与成人药物研发所受关注度相距甚远,表现为儿科超说明书用药等现象仍然普遍存在[49 -50] ｡究其原因,主要是儿童药物临床研究受到伦理的限制,数据稀疏,数据收集周期长｡因此,亟须加强间接研究途径来弥补临床研究的短板,其中幼龄动物代谢研究是首要的研究途径｡客观来看,复杂的发育相关的体内药物代谢过程､儿童人群的系统特异性参数不完备以及稀有的临床样本,是进行幼龄动物代谢研究､预测儿童PK 的难点所在,也是近期研究可能的突破点｡相信在不久的将来,随着幼龄动物研究的深入,将充分揭示药物潜在的发育毒性,并借助桥接成人⁃儿童和幼龄动物⁃儿童的科学模型,利用非侵入性生物基质准确预测儿科人群PK 特征,尽量减少儿童临床研究的受试者和采样数量,在科学性上也能达到成人临床研究的水准,为所有年龄段的儿童提供安全有效的药物治疗｡

参考文献

详见《中国新药杂志》 2022 年第31 卷第4 期

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