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“小材有大用”的新兴模式动物：雪貂！

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2024-12-16 02:16

品种：雪貂（Mustela putorius furo，ferret）
外形特征：被毛以浣熊色为主（黑白相间），包括棕色、白色等多种颜色，体态修长，四肢较短
性格特征：好动、群居生活、常与同伴嬉闹、发情期间好斗
市场价值：主要用于大脑发育和功能研究、神经系统疾病模拟和研究、肺部发育和相关遗传学疾病研究、疾病呼吸道感染机理研究以及相关疫苗和药物的测试

雪貂发展历史
雪貂，又称蒙眼貂，属于鼬科鼬属，是一种中小型食肉动物，体态与幼年猫相似，主要分布在欧洲和美洲地区，最早于2005年引入中国。雪貂的繁殖周期较短，雌性雪貂的妊娠周期约为42天，需要8-10个月达到性成熟，每胎生产约为6-10只，最多可产出16只幼崽，饲养方便，擅长与同类或其他动物（包括人类）以复杂肢体动作与多种声音交流互动。
据记载，文艺复兴时期的欧洲就开始有贵族将雪貂驯养为家养小宠物，达芬奇的名画《抱白貂的女人》中，米兰莫罗公爵的情人就怀抱着一只漂亮的白貂，可见将雪貂作为家养宠物的历史从500多年前的欧洲就开始了。大规模地将雪貂作为宠物驯养使其进入普通家庭则始于上世纪三十年代。美国纽约的玛雪儿（Marshall）家族自1939年起便开始在自家农场里养貂，那时大多数农夫都养貂当作打猎的帮手，但出于对雪貂的喜爱，玛雪儿开始将其作为自家的小宠物驯养。
现今的认知中，雪貂主要作为实验动物参与呼吸道疫苗和药物的研究及测试，如：流感、禽流感、新冠等。自然条件下，雪貂作为刺激性发情动物，集中在每年春天发情繁殖，经过人工驯化后，可以通过控制光照和温度等条件，实现雪貂在全年任意时间均可以发情进行种群繁殖，可以满足多种实验需求。

雪貂在神经系统研究中的应用
雪貂作为新型模式动物，近些年逐渐被用于研究大体积折叠大脑皮层的结构和功能，并取得了显著的研究成果1-9。目前已有雪貂较为完整的基因组测序图谱，并且已绘制包含立体定位坐标的大脑功能分区图谱，使对雪貂大脑特异脑区的细胞标记和功能分析成为可能7。非侵入性成像在研究人类大脑发育和疾病中发挥着至关重要的作用，目前已为雪貂大脑建立可用的MRI和DTI模板和分析工具，为解析雪貂结构和功能相关性以及功能机制提供工具8。功能性超声（fUS）是一项新兴技术，可提供大脑区域血容量图像。已有研究利用fUS获得雪貂听觉通路的稳定（超过数天）、快速、高分辨率的3D张力图，功能分辨率前、所/未有（100/300mm），并且绘制了从额叶皮层（感觉反应调制的关键来源）到听觉皮层的长距离投影9。在微观水平，目前已实现对雪貂进行全脑显微光学切片断层成像（Micro-Optical Sectioning Tomography，MOST），并在雪貂大脑中发现新型的巨型锥体神经元，首次在三维空间上报道了这些椎体神经元在全脑中的形态多样性、分子表达特性和分布模式7。
在大脑皮层神经环路组装特性上，研究已揭示雪貂初级视觉皮层“功能柱”神经元的组织模式为“pinwheel”的聚集模式，和猫、灵长类动物的一致10。结合AAV病毒立体定位注射感染和高分辨率活体钙成像技术，在雪貂视觉皮层表达基因编码的钙离子指示剂（genetically-encoded indicators，如GCaMP等），在突触水平在体研究神经元的行为环路基础11。
在研究大脑发育异常导致的神经系统疾病的研究中，动物模型扮演了重要角色，如在研究人类小头症时，相关风险基因ASPM突变时，会诱发患者头围减小、体积较小等临床表征，但是在早期构建的Aspm-/-敲除小鼠模型中并没有发现相关的临床表征（图1）12，而在构建的Aspm-/-敲除雪貂模型具有与人类小头症相似的表型（图2）13。

图1 Aspm-/-小鼠模型。不具有与人脑小头症相似表型。

图2 Aspm-/-雪貂模型。利用TALEN技术构建Aspm基因敲除雪貂，具有与人脑小头症相似表型。

雪貂在呼吸系统研究中的应用
呼吸系统疾病严重影响人类正常生活和生命健康，包含流感、禽流感等疾病，虽然致死率不高，但由于全球人口基数大，人类慢性病复杂，每年因流感等呼吸道疾病死亡的人数不在低位。如二十世纪初在美国、西班牙等地爆发的流感大流行，夺走了全世界近5000万人的生命，对世界经济造成无法估量的损失。随着人们健康意识的提高和对科学研究的深入，对呼吸系统疾病的预防与治疗逐渐成为一个日益关注的问题。
目前用于研究传染性呼吸系统疾病的模式动物种类有限，如雪貂、豚鼠、叙利亚仓鼠、龙猫、刺猬、鸡和大鼠等，大多数啮齿类动物感染后没有呼吸道症状。以流感为例，流感主要由流感病毒引起的以呼吸道症状为主的疾病，高致死性流感病毒可以引发肺炎、急性呼吸窘迫综合征、多器官功能障碍等严重并发症。流感病毒包括人流感病毒和禽流感病毒，属于单链RNA病毒；根据病毒不同蛋白的抗原不同可以分为不同的亚型。由于在受体表达、生理反应、免疫因子等方面，雪貂与人有一定相似性，雪貂感染流感病毒后会出现打喷嚏、流鼻涕、咳嗽等临床表现，并且其病理学切片能够观察到感染后有与人类似的病理表征，因此雪貂广泛应用于流感病毒的研究中14-17。流感病毒不断变异，雪貂一直用于当前流行毒株的新型疫苗和疗法功效的评估18。
雪貂是研究新冠病毒传播和致病机制的很好模式生物。在新冠病毒爆发初始，就已发现野生型雪貂之间可以通过直接接触传染，也可以通过空气和粪便等在种群中进行传染，可以用于模拟新冠病毒在人类社会中的传播特性19-21（图1.8）。另外，雪貂感染病毒后，病毒可以在其上呼吸道中复制，会出现流鼻水、打喷嚏、发烧等症状，和人类轻微症状相似22,23。更为重要的是，雪貂在研发治疗新冠药物和疫苗开发等工作中做出了重大贡献。例如，利用雪貂进行相关疫苗测试，发现单克隆抗体进行预防性治疗可将SARS冠状病毒在受感染雪貂肺部的复制减少1000倍。这些研究揭示了雪貂在研究冠状病毒传播机制及疫苗和药物开发中的重要作用24,25。

图3用于研究新冠病毒的模式动物的特点对比。对比新冠病毒在不同模式动物中的传播情况以及病毒感染组织和感染后的症状。
呼吸系统疾病通常都是致病微生物经由上呼吸道感染，引发下呼吸道及其他器官的一系列连锁反应。如肺部的肺部囊性纤维化病（Cystic Fibrosis，CF），CF是因为病人的囊性纤维化跨膜传导调节因子CFTR（Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator，CFTR）基因突变引起的。CFTR是一种阴离子通道，负责调节上皮表面液体的组成。在CF的研究中，John Engelhardt教授团队做出了重要的贡献，该课题组构建了世界上第一例的CF疾病雪貂模型，通过逆转录腺病毒改变雪貂成纤维细胞的基因组，获得CFTR敲除的转基因细胞，然后利用体细胞核移植（Somatic Cell Nuclear Transfer，SCNT）的方式将CFTR敲除细胞的细胞核与雪貂卵母细胞进行融合，从而获得CFTR基因敲除的雪貂模型，并且在基因组鉴定、病理表征等层面证明了该品系的成功构建。利用上述雪貂模型，John课题组证实了病菌感染并不是导致CF产生的主要因素，感染是引起严重的炎症反应、使患者产生过多的粘液，最终引发支气管扩张的元凶。这也揭示了通过抗生素治疗可以在CF患者早期发病阶段遏制疾病发展，但是细菌会终身伴随患者26-30。
雪貂作为新兴实验动物，还需要更多的研究，增进对其的认知，进一步推进雪貂科学研究和临床疫苗、药物评估中的应用。更多大动物咨询，请致电：0755-86325431，灵赋拓普竭诚为您服务

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