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科学家发现驱动人脑进化分子特征，揭示人与非人灵长类动物的不同

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2024-09-14 12:17

作为人类的近亲，黑猩猩在形态上却和人类有着巨大的差异，这主要是由调控和编码序列变化共同驱动的。

通过比较人与非人灵长类动物的转录组，科学家们得以识别出人类特异性基因表达的变化。而人脑所拥有的独特功能，正是由这些变化促成的。

不过，由于脑组织具有复杂的细胞异质性，还需要在单细胞水平对人类特异性表观遗传基因组和转录组特征进行系统鉴定，才能真正地揭示“人之所以为人”背后的奥秘。

近期，来自美国德克萨斯大学西南医学中心的研究团队，结合单核 RNA 测序（single-nucleus RNA-sequencing，snRNA-seq）和单核转座酶可及染色质测序（single-nucleus assay for transposase-accessible chromatin with sequencing，snATAC-seq）两种技术，对成年的人类、黑猩猩和恒河猴（普通猕猴）后扣带皮层组织的转录组和表观基因组进行了分析。

需要说明的是，扣带皮层是大脑皮层中位于扣带回的部位，而后扣带皮层则对应于 Brodmann 第 23 区。该大脑区域在默认模式网络（default-mode network,DMN）中扮演中枢角色，并且在高级认知活动（例如心智理论）和精神疾病（例如精神分裂症）中扮演重要角色。

该课题组发现，首先，与非人灵长类不同的是，成人大脑皮质组织中少突胶质祖细胞的比例增加，而成熟少突神经胶质细胞的比例减少。

其次，少数神经元亚型中出现了许多人类特异性变化，例如：叉头框 P2 基因（编者注：即 Foxp2 基因，是一种控制语言能力发展的基因）的表达量，在两种神经元亚型中，都呈现出特异性上调的趋势。

同时，早期基因转录因子 FOS 和 JUN 的基序，在人类特异性染色质可及性中实现特异性富集，这表明人类在活动依赖性基因调控中具有特异性。

另外，此研究暗示在受到神经元活动刺激之后，人类和黑猩猩在细胞反应和基因表达方面可能存在很大差别。

这一发现为相关领域的研究人员提供了借鉴，即在开展类似研究时，不仅要聚焦细胞在静息状态下的反应，还要关注它在受刺激状态下的反应。

图丨在人类进化过程中，少突胶质细胞谱系发生了相应的改变（来源：Nature）

近日，相关论文以《驱动人类大脑进化的细胞复杂性的分子特征》（Molecular features driving cellular complexity of human brain evolution）为题在 Nature 上发表[1]。

图丨相关论文（来源：Nature）

得克萨斯大学西南医学中心博士研究生埃姆雷·卡格拉扬（Emre Caglayan）和博士后研究员法特玛·阿伊汉（Fatma Ayhan）为该论文的共同第一作者。

图丨实验室照片（来源：刘宇翔）

得克萨斯大学西南医学中心吉纳维芙·科诺普卡（Genevieve Konopka）教授和加利福尼亚大学圣芭芭拉分校伊秀珍（Soojin Yi）教授担任该论文的共同通讯作者。

“在我们这项研究之前，还没有研究者结合 snRNA-seq 和 snATAC-seq 两种技术，来比较人类和黑猩猩的大脑皮层，这是该项研究最为新颖的地方，也是论文审稿人最为认可的一点。”

该论文的作者之一、德克萨斯大学西南医学中心博士后研究员刘宇翔表示。

据他介绍，该研究始于 2018 年，主要经历了三个研究阶段。

第一阶段，获取人脑、黑猩猩和恒河猴的脑组织样本，并开展测序实验。

第二阶段，基于测序所得的数据，进行生物信息学分析。

第三阶段，进一步验证发现的结果。

“其实，基于单细胞测序数据得到的结果，并不能被认定为最终结果，还需要到真正的组织上进行验证。”刘宇翔表示。

而这正是他在研究中主要负责的内容，即设计 RNA 探针，然后对少突胶质祖细胞和成熟少突神经胶质细胞进行研究，并定量分析前者的比例是否增加。

事实上，在人脑进化的过程中，神经胶质细胞扮演着重要角色。原因在于，少突胶质祖细胞的成熟，是人脑发育的最后一步，会在 35 岁左右完成。

也就是说，人类在 18 岁就已经成年，但大脑真正发育完成却要等到约 35 岁。

而对于黑猩猩、老鼠等其他物种来说，这一步会在年龄很小的时候结束。“这种不同可能与某些疾病的发生有关，还有待科学界开展进一步的研究。”刘宇翔说。

在他看来，该研究虽然更偏重于观察性质，但所得成果也能为临床医疗提供相关的指导。

比如，这些单细胞结果有望助力精准医疗的发展，避免产生粗放性治疗带来的疗效不佳或副作用较大的情况。

刘宇翔表示：“作为致力于基础研究的团队，我们不会直接转化这些成果，但从客观上来讲，它们对于临床转化有着显著的促进作用。

或许不同的医生关注的疾病方向不同，但他们想了解的相关结果，可能隐藏在我们的数据里。”

参考资料：

1. Caglayan, E., Ayhan, F., Liu, Y. et al. Molecular features driving cellular complexity of human brain evolution.Nature620, 145–153 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06338-4

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