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家犬谱系揭示行为多样化的遗传驱动因素

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2024-09-19 07:23

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撰文 | 亦

家犬的选择性育种产生了多种品种用于执行专门任务，如放牧牲畜、杀害虫、打猎、拉车、看守和陪伴等【1-2】，为了培育出特定性状的犬类，人们选择性的对其进行繁殖，因此，对其进行遗传分析将有助于研究行为多样性。然而尽管典型的行为特征具有遗传性【3-5】，由于犬类种群结构的复杂性，确定因果关系的位点具有挑战性。

近日，来自美国癌症遗传学与比较基因组学研究所的Elaine A. Ostrander团队在Cell上发表了题为Domestic dog lineages reveal genetic drivers of behavioral diversification的文章，提供了一个用于理解犬类品种之间关系的框架，确定了决定其行为的遗传驱动因素。研究确定了与历史品种职业对应的主要犬类遗传谱系，犬类血统多样化的行为相关性以及驱动犬类表型特异性的遗传变异，标志着犬类历史和行为研究的重大进展。

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作者首先编译了一个拓展的基因组数据集，包括4,261个体的全基因组和单核苷酸多态性阵列数据，为捕获到所有繁殖群体，作者纳入了687只混合未知品种的宠物狗和658只半野生的乡村狗。随后，作者从突变体合并数据集中得到方差标准化矩阵，对犬类遗传关系进行可视化和定量，作者应用PHATE工具【6】产生了8个主要谱系的轨迹，发现单个养犬俱乐部团体的品种通常分为不同轨迹，自由繁殖的乡村狗则大部分位于中央区域，野生犬类则紧密聚集在原始品种组成的轨迹底部（图1）。至此，通过降维分析，作者找到了与历史职业对应的犬类谱系。

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图1 犬科哺乳动物的降维示意图

接下来，作者通过无监督的方式鉴定出10种谱系并将其基于品种组成命名，计算其拟时序，发现牧羊犬是与其祖先谱系状态遗传差异最大的品种。对于数据集中的每一个个体，作者计算了身份状态（identity-bystate, IBS），发现谱系结构似乎并不是由祖先身份的降低驱动的，相反，谱系的进展伴随着品种间IBS的降低，鉴定的谱系代表着拥有相似祖先的犬系群体，但由于强烈的遗传漂变和选择，又与狼和古老犬类差异巨大。随后，作者发现差异主要轴线对应于东西方的地理隔离，对于自由繁殖的犬类而言，地理位置是主要的变异驱动因素，但其与纯种犬历史上又属于同一地理区域。至此，作者建立了一种可描述犬类多样性全局特征的方法。

为探究行为与犬类谱系间的相关性，作者基于超过46,000纯种犬的数据建立了品种平均行为指标。作者首先验证了承担相似工作任务的品种在行为指标上大致聚在一起，而后作者发现不同谱系间行为特征存在差异和重叠。为进一步确认谱系遗传多样性在多大程度对应行为差异性，作者测量了品种平均行为指标与品种平均拟时间值的关联性，发现对于分析的所有谱系，结果都是显著相关。其中，牧羊谱系和无社交恐惧，小猎犬谱系和掠夺追逐具有显著正相关，最显著的负相关则是嗅觉猎犬谱系和可训练性。以上说明所有品种中表型与基因型都与谱系相关（图2）。

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图2 犬类行为与谱系间的相关性

于是作者利用全基因组关联分析寻找全局表型改变的遗传学驱动因素，对于每一个谱系，作者鉴定出前100个相关的位点，发现其中85%以上都是单个谱系所特有的。尽管等位基因频率分布存在差异，相关的变异却并非谱系特异的，而代表整个数据集等位基因频率，这说明品种多样化是由在现代品种形成前就存在的变异驱动的。接下来作者分析了排在前面的谱系相关变异，发现品种多样性伴随着对祖先变异的选择，特别地，牧羊谱系相关的等位基因频率与其他谱系显著不同。进一步的分析显示，谱系相关的变异大部分都是非编码区，与神经发育有关，谱系相关基因与人类行为和精神疾病间存在显著的重叠，提示人和其他哺乳动物神经多样性的共有细胞机制。

牧羊犬表现出最容易定义的典型行为，且其与祖先谱系状态遗传差异最大。作者对其进行了基于全基因组测序的关联分析，富集出了“轴突引导”这一单一途径，其相关基因参与轴突生长诱向因子，脑信号蛋白信号通路等，与突触组分相关的位点可能参与大量行为相关过程。文章的研究结果表明牧羊犬相关表型的遗传模式相对复杂，涉及一系列调节神经元迂回的变异。

综合来看，文章利用超过4,000种家养、半野生和野生犬科动物，以及超过46,000只狗的行为调查数据，鉴定了10种主要的犬类遗传谱系及其对应的行为，发现品种多样性主要是由非编码调控突变驱动的及谱系相关基因集中在神经发育共表达网络中，识别了牧羊犬相关的轴突引导功能的富集。研究提供了犬类多样化的支架，使家犬成为一个揭示行为多样性背后遗传起源的独特系统。

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https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.11.003

制版人：十一

参考文献

1. Serpell, J. (2017). The Domestic Dog (Cambridge University Press).

2. Wilcox, B., and Walkowicz, C. (1989). Atlas of Dog Breeds of the World (T.F.H Publications).

3. vonHoldt, B.M., Shuldiner, E., Koch, I.J., Kartzinel, R.Y., Hogan, A., Brubaker,L., Wanser, S., Stahler, D., Wynne, C.D.L., Ostrander, E.A., et al.(2017). Structural variants in genes associated with human Williams-Beuren syndrome underlie stereotypical hypersociability in domesticdogs.Sci. Adv.3, e1700398. https://doi.org/10.1126/sciadv.1700398.

4. Pendleton, A.L., Shen, F., Taravella, A.M., Emery, S., Veeramah, K.R.,Boyko, A.R., and Kidd, J.M. (2018). Comparison of village dog andwolf genomes highlights the role of the neural crest in dog domestication.BMC Biol.16, 64. https://doi.org/10.1186/s12915-018-0535-2.

5. Zapata, I., Serpell, J.A., and Alvarez, C.E. (2016). Genetic mapping ofcanine fear and aggression.BMC Genomics17, 572. https://doi.org/10.1186/s12864-016-2936-3.

6. Moon, K.R., van Dijk, D., Wang, Z., Gigante, S., Burkhardt, D.B., Chen, W.S., Yim, K., Elzen, A.V.D., Hirn, M.J., Coifman, R.R., et al. (2019). Visualizing structure and transitions in high-dimensional biological data.Nat. Biotechnol.37, 1482–1492. https://doi.org/10.1038/s41587-019-0336-3.