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【独家合作】气味遗传学（三）：操控动物行为和细胞活动——新业务武汉枢密脑科学技术有限公司

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2024-09-19 07:31

临床实践表明，维持机体正常的细胞活性和生理功能对于个体的健康十分重要，当细胞的活性和生理功能发生异常改变时，往往会造成个体严重的疾病。比如：大脑作为所有高级神经活动的控制中枢，当大脑某个区域神经元的活性或功能出现异常后，通常会引发神经系统疾病，如抑郁症、帕金森病、癫痫以及疼痛等等；胰岛素由体内胰岛β细胞分泌产生，当胰岛β细胞被破坏或功能低下时，体内胰岛素的分泌不足会导致糖尿病。因此，操控这些细胞的活性或者生理功能对于此类疾病的治疗具有重要价值。

气味遗传学（Odorgenetic）是一种全新的细胞操控技术，可以操控钙依赖和膜电位依赖的细胞生理过程，且具有操作简单、特异高效以及安全可控等优点，详见：

【独家合作】气味遗传学（二）：神经活动调控新技术

【独家合作】气味遗传学（一）：一种全新的细胞操控技术

在动物实验中，研发团队证实Odorgenetic可以有效地操控多种动物行为和细胞活动，表明Odorgenetic在不同疾病的治疗中极具临床应用前景。

1、利用Odorgenetic可以操控小鼠的掠食性狩猎行为

既往研究表明小鼠掠食性狩猎行为受到中央杏仁核（CeA）的控制，激活CeA中的GABA能神经元能够诱导小鼠产生掠食性撕咬行为。为了证实Odorgenetic在动物体内仍然具有操控脑区神经活动的能力，研发团队决定利用Odorgenetic来重现小鼠的这一行为。研究者通过在小鼠CeA区的GABA能神经元中特异性表达DORs（2-戊酮气味受体OR35a和共受体OR83b的二聚体复合物），并结合钙成像技术，证实了2-戊酮能够有效地激活DORs表达的GABA能神经元，从而抑制下游神经元的活性。随后在自由行为的小鼠中，研究者也观察到了CeA区GABA能神经元中特异性表达DORs的小鼠在吸入2-戊酮后表现出了明显的掠食性撕咬行为。该行为实验证实Odorgenetic能够以微创、快速开/关的方式操纵啮齿动物的行为，为神经环路机制的研究提供了新手段，并为神经系统疾病的临床治疗提供了潜在方法。

图1.小鼠吸入2-戊酮靶向激活CeA中DORs表达的GABA能神经元，进而出现掠食性撕咬行为

2、利用Odorgenetic能够控制小鼠肌肉收缩

骨骼肌无力是许多疾病的一个重要病理特征，与运动障碍和死亡率增加有关。肌肉收缩主要由细胞内Ca2+控制的兴奋-收缩耦合过程决定。由于DORs通道开放能够增加细胞内的Ca2+浓度，为验证DORs是否可操纵骨骼肌收缩，研究者将DORs表达到小鼠的胫骨前肌中，结果表明，吸入2-戊酮几分钟即可引起DORs表达的肌肉持续收缩和相关肢体运动，而停止吸入2-戊酮则会迅速终止肌肉收缩。

图2.小鼠吸入2-戊酮使DORs表达的肌肉收缩并引起相关肢体运动

剖宫产时子宫收缩乏力是产妇发病和死亡的重要原因，细胞内Ca2+浓度的升高可以触发子宫平滑肌收缩。为了测试DORs激活是否可以引起子宫平滑肌收缩，研究者将DORs表达到小鼠子宫中。在肌张力测量实验中，施加2-戊酮后，DORs表达的小鼠子宫平滑肌的收缩力和每个收缩期的持续时间均明显增加。

图3.DORs表达的子宫平滑肌被2-戊酮靶向激活，从而促进子宫收缩

3、利用Odorgenetic可逆地操控胰岛素分泌

糖尿病是世界范围内的一个重大健康问题，其发病率自上个世纪起迅速上升。它是由胰岛素分泌不足或胰岛素作用缺陷引起的代谢紊乱，导致高血糖。因此，促进胰岛β细胞分泌胰岛素是临床上血糖控制的重要途径。而胞内Ca2+浓度升高是触发胰岛β细胞分泌胰岛素的必要因素。为验证DORs是否能促进胰岛β细胞释放胰岛素，从而降低血糖水平，研究者将DORs表达到小鼠的胰腺中。结果显示，吸入2-戊酮后，胰腺表达DORs的小鼠血液胰岛素浓度显著增加，血糖水平降低，而在撤除2-戊酮后，小鼠血液胰岛素和葡萄糖的浓度则迅速恢复到之前水平。这些结果表明，Odorgenetic能够可逆地操控胰岛β细胞释放胰岛素，从而降低血糖水平。

图4.小鼠吸入2-戊酮使DORs表达的胰岛β细胞胰岛素分泌增加，从而降低血糖

上述结果表明，Odorgenetic可以有效地操控包括小鼠掠食性狩猎、肌肉收缩以及胰岛素释放在内的多种行为和细胞活动。由于DORs可以操控钙依赖和膜电位依赖的细胞生理过程，事实上该技术可以应用到更广泛的疾病治疗领域，包括神经系统疾病（昏迷，成瘾，脊髓损伤等）、心血管系统（病窦综合征、房室传导阻滞等）、运动系统疾病（肌肉萎缩、重症肌无力等）、内分泌与代谢疾病（侏儒症，甲减，肾上腺皮质功能减退等）以及免疫系统疾病（恶性肿瘤）等。结合其简便易用、安全可控等特点，因此，Odorgenetic对于未来临床疾病的治疗具有重要价值。

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