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FSHW | 胡椒碱调控高脂饮食诱导的肥胖大鼠肝脏生物钟基因和肠道菌群的昼夜节律

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2024-09-20 15:48

本文系Food Science and Human Wellness原创编译，欢迎分享，转载请授权。

Introduction

昼夜节律是由内部生物钟控制的行为和生理功能的振荡，它由位于下丘脑上核（SCN）的中央时钟系统和组织器官中的外围时钟系统调节。中央时钟系统接受来自视网膜的直接光照输入，并通过各种神经、体液和其他信号因素使周围时钟同步。细胞自主的分子振荡器依赖于由一系列时钟蛋白组成的自动调节转录/翻译反馈回路（TTFL），包括昼夜运动输出周期蛋白卡普特（CLOCK）、脑和肌肉芳香烃受体核转运样蛋白1（BMAL1）、周期蛋白（PER）、隐蛋白（CRY）和视黄酸相关孤儿受体（RORs）等。

越来越多的证据表明，昼夜节律紊乱可能在脂质代谢紊乱中起着关键作用。许多植物化学物质已被发现通过调节肝脏昼夜钟基因表达和肠道菌群群来维持脂质代谢的平衡。Hu等人发现，熟普洱茶通过改善胆汁酸介导的肠肝循环和重塑肠道菌群群及其代谢产物，缓解昼夜节律紊乱，从而改善宿主微生态和健康。根据Han等人的研究，燕麦纤维可以通过针对肠道菌群群和肠道菌群群衍生的短链脂肪酸（SCFAs）的昼夜节律振荡，逆转HFD诱导的肝脏时钟基因紊乱。因此，生物活性化合物影响的肠-肝轴在维持昼夜节律和脂质平衡方面起着关键作用。

胡椒碱（1-piperoylpiperidine，PIP）是大量分布在黑胡椒中的一种天然存在的生物碱，具有各种生理益处，包括抗肥胖、抗炎、保护肝脏和提高生物利用率的作用。在我们以前的研究中，观察到PIP以Bmal1/Clock依赖的方式调节HepG2细胞的脂质代谢，表明生物钟基因在PIP调节的脂质代谢过程中发挥了重要作用。然而，PIP是否能调节肥胖大鼠肠道菌群群的组成和昼夜振荡以及肝脏生物钟基因的表达仍不清楚。本文研究了PIP对高脂肪饮食引发的Sprague-Dawley（SD）大鼠肝脏中肝脏生物钟基因和肠道菌群昼夜节律震荡紊乱的影响。

Results and Discussion

在本研究中，利用高脂饮食（HFD）构建了肥胖大鼠模型，评价了PIP对HFD诱导的脂质堆积，肝脏核心生物钟基因震荡紊乱、肠道菌群震荡紊乱和粪便代谢物变化的干预作用。血清生化指标监测结果表明PIP改善了大鼠因长期摄入HFD引起的肝脏损伤、肝脏脂肪堆积和脂肪沉积。此外，补充PIP后，缓解了HFD引起的大鼠血清脂质水平的昼夜振荡紊乱，恢复了肝脏中Clock、Cry1、Cry2和Per2基因的相移和Sirt1基因的浅振荡，Bmal1和Reverbα的振幅变化和Per1的节律性表达。16sRNA和非靶代谢组学结果表明，PIPIP部分恢复了肠道微生物群的α-多样性，改变了大鼠粪便样本中微生物群的类型。同时，有研究表明，微生物振荡器（小部分表现出昼夜震荡的肠道菌群）可通过小分子介质（包括代谢产物）的直接或间接信号传导来接收饮食信号并调节宿主的昼夜代谢，本实验表明PIP重点调节了Lactobacillaceae 、Lachnospiraceae 、Paraprevotellaceae和Desulfovibrionaceae的昼夜节律紊乱，改变了HFD诱导的粪便代谢组学变化。Spearman的相关性分析结果显示Lactobacillaceae、Lachnospiraceae、Paraprevotellaceae和Desulfovibrionaceae在组成和丰度方面表现出了节律性震荡，且与时钟基因的表达和脂质水平密切相关，表明肠道菌群在PIP减轻HFD诱导的肥胖大鼠昼夜节律紊乱中发挥了重要作用。

图1 PIP对HFD喂养大鼠生理指标及组织病理学的干预作用

图2 PIP对肝脏血脂和生物钟的调节作用

图3 PIP对肠道菌群多样性和群落结构的调节作用

图4 肠道菌群在科水平上的相对丰度

图5 PIP治疗后粪便中代谢物的变化及代谢物与肠道微生物群的相关性分析

Conclusion

本研究从肠-肝轴的角度研究了PIP对HFD引起的大鼠脂质代谢紊乱和昼夜节律紊乱的干预作用。结果显示，PIP可以通过改善肝脏昼夜节律和能量代谢紊乱引起的肠道菌群的改变来调节脂质代谢。这项工作为PIP作为一种多功能的植物化学物质提供了理论依据，并在食品和制药行业中具有潜在的应用价值。

第一作者

张玮芸，华南农业大学食品学院广东省功能食品活性物重点实验室硕士研究生，主要研究方向为生物钟基因在胡椒碱调节脂质代谢中的作用机制研究。目前发表SCI论文2篇。

通信作者

吕慕雯，博士，副教授。2017年博士毕业于美国罗格斯大学食品科学专业。2018年以首聘副教授方式引进到华南农业大学食品学院。主要研究功能食品调节机体糖脂代谢作用及其机制，生物钟基因节律性表达与代谢平衡的互作效应，功能食品因子调控代谢过程中生物钟基因的昼夜节律性振荡模式，以及功能食品递送体系的构建与活性评价研究。教学方面，参与撰写中国轻工业“十三五”规划立项教材专著1部；主持校级教改项目1项，并发表相关教改论文于核心期刊。科研方面，先后主持承担国家自然科学基金项目、广东省自然科学基金面上项目、广州市基础与应用基础项目、华南农业大学高层次人才引进青年才俊项目，校级全英课程建设项目、并作为子课题负责人参加广东省“珠江人才计划”引进创新创业团队项目（1000万）。2016年在纽约州食品学会学术汇报比赛中获得一等奖。近五年发表论文30余篇，其中以第一和通讯作者在食品领域顶尖期刊发表SCI论文20余篇，目前指导全日制硕士研究生9名。

Piperine regulates the circadian rhythms of hepatic clock gene expressions and gut microbiota in high-fat diet-induced obese rats

Weiyun Zhanga, Chi-Tang Hob, Wenlian Weia, Jie Xiaoa, Muwen Lua,*

a Guangdong Provincial Key Laboratory of Nutraceuticals and Functional Foods, College of Food Science, South China Agricultural University, Guangzhou 510642, China

b Department of Food Science, Rutgers University, New Brunswick 08901, USA

*Corresponding author.

Abstract

The interplay between the host circadian clock and microbiota has significant influences on host metabolism processes, and circadian desynchrony triggered by high-fat diet (HFD) is closely related to metabolic disorders. In this study, the modulatory effects of piperine (PIP) on lipid metabolism homeostasis, gut microbiota community and circadian rhythm of hepatic clock gene expressions in obese rats were investigated. The Sprague-Dawley (SD) rats were fed with normal diet (ND), HFD and HFD supplemented with PIP, respectively. After 9 weeks, rats were sacrificed with tissue and fecal samples collected for circadian analysis. Results showed that chronic PIP administration ameliorated the obesity-induced alterations in lipid metabolism and dysregulation of hepatic clock gene expressions in obese rats. The gut microbial communities studied through 16S rRNA sequencing showed that PIP ameliorated the imbalanced microbiota and recovered the circadian rhythm of Lactobacillaceae, Desulfovibrionaceae, Paraprevotellaceae, and Lachnospiraceae. The fecal metabolic profiles indicated that 3-dehydroshikimate, cytidine and lithocholyltaurine were altered, which were involved in the amino acid and fatty acid metabolism process. These findings could provide theoretical basis for PIP to work as functional food to alleviate the lipid metabolism disorder, circadian rhythm misalignment, and gut microbiota dysbiosis with wide applications in the food and pharmaceutic industries.

Reference:

ZHANG W Y, HO C T, WEI W L, et al. Piperine regulates the circadian rhythms of hepatic clock gene expressions and gut microbiota in high-fat diet-induced obese rats[J]. Food Science and Human Wellness, 2024, 13(3): 1617-1627. DOI:10.26599/FSHW.2022.9250137.

文章编译内容由作者提供

编辑：梁安琪；责任编辑：张睿梅

封面图片来源：图虫创意

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