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IF=30 肝癌早期预警领域重大突破，我国科学家首创提出序贯式精准分层管理模式

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2024-09-24 07:12

原发性肝细胞癌是全世界常见的恶性肿瘤之一，而全球每年一半的新发肝癌病例发生在中国。大量临床研究和实践证明，肝癌早筛和早诊可有效降低肝癌的5年总病死率。对肝癌风险人群（肝硬化、乙型肝炎、丙型肝炎、酒精肝、脂肪肝等）进行有效风险评分和精准分层管理，可有效提升早期肝癌诊断率和成本效益。然而，尽管国内外已有多种肝癌风险评分模型在临床推广应用，但都假设所有重复测量的生物标志物（即，协变量）对生存率的影响不随时间改变而改变，却忽视了生物标志物随疾病进程而变化（即，协变量时依性）的客观事实，亟待改进。

针对上述问题，由南方医科大学南方医院侯金林/樊蓉教授团队领衔，国家肝癌科学中心/上海东方肝胆外科医院王红阳院士团队、福建医科大学孟超肝胆医院等国内多家三甲医院与和瑞基因合作探索了一种全新的、基于随访数据的多元协变量、纵向（longitudinal）肝癌风险动态评估系统，并首次提出慢性肝病和肝硬化患者序贯式精准分层管理模式。从个体效益来看，这种全新的肝癌风险评估系统和管理模式可成为慢性肝病和肝硬化患者更有效的个体化HCC监测工具，避免进行频繁的肝癌筛查，并能提前预警肝癌发生。从社会效益来看，可促使优质医疗资源向高风险组人群倾斜，实现更精细的患者分层管理，提高早期肝癌诊断率和成本效益。相关研究成果已于近日发表在国际肝脏病学领域顶级期刊《Journal of Hepatology》（IF=30.083）。

研究亮点

1.开创性研究，构建新型肝癌风险评分系统

国内首次通过结合常见临床血清学检验指标、cfDNA多模态片段组学（HIFI技术）与纵向分析方法在大规模慢性乙肝和肝硬化研究队列中构建肝癌风险评分系统，标志着我国肝癌早期预警创新研究取得重大突破。

2.基于大规模研究队列，算法性能优异

基于两大多中心、大规模、前瞻性研究队列：Search-B队列和PreCar队列（Search-B队列：南方医院侯金林教授牵头的多中心、大队列、观察性、非随机的RWS慢性乙型肝炎队列（NCT02167503）；PreCar队列：由国家肝癌科学中心/上海东方肝胆外科医院、南方医院与和瑞基因于2018年共同发起，全国数十家临床中心共同参与的中国首个基于NGS技术开展的大规模、多中心、前瞻性、观察性队列（NCT03588442）），纳入来自国内61个医疗单位总计13,728例受检者，进行了长达8年的随访，开发和验证了两种基于重复测量标志物的，分别适用于乙肝和肝硬化人群的多元协变量、纵向肝癌风险动态评估算法：aMAP-2、aMAP-2 Plus。在各个亚组中均优于现有已知的aMAP、CU-HCC、LSM-HCC、PAGE-B、mPAGE-B和THRI等肝癌风险评分系统。

3.aMAP-2、aMAP-2 Plus 精准识别肝癌高风险人群

在长达8年的随访中，aMAP-2评分从慢性乙型肝炎识别高风险组和低风险组的5年累计肝癌发病率分别为14.2%和1.3%（p<0.0001），高风险组阳性预测值15.8%，低风险组阴性预测值98.2%。aMAP-2评分可从传统aMAP评分预测的高风险组中进一步识别出极高风险组和低风险组，其5年累计肝癌发病率分别为23.4%和4.1%（p=0.0065）。aMAP-2 Plus评分从肝硬化识别高风险组和低风险组的1年累计肝癌发病率分别为13.1%和0.6%（p<0.0001），高风险组阳性预测值19.2%，低风险组阴性预测值99.1%，在从肝硬化中识别肝癌这一世界性难题上迈出坚实的一步。

4.aMAP-2 Plus 精准筛查<3cm的极早期肝癌

aMAP-2 Plus评分平均能提前3.4个月预警肝癌发生，通过该方法筛查出的肝癌有76.5%为肿瘤体积<3cm的极早期肝癌，表明aMAP-2 Plus评分可有效将肝癌拦截在尚无明显临床指征的阶段，成为目前传统癌症筛查手段的有效补充，为我国广大的肝癌风险人群带来更多获益。

5.首次提出序贯式精准分层管理模式

首次提出“aMAP -> aMAP-2 -> aMAP-2 Plus”序贯式肝癌风险分级预警与筛查管理模式。在肝硬化随访队列（PreCar队列）中，传统aMAP评分将90%的人群预测为中高风险人群，肝癌年发病率为2.3%；aMAP-2评分从46%的中高风险人群中进一步富集出肝癌年发病率达到3.7%的更高风险人群；aMAP-2 Plus评分再进一步的从10%的更高风险人群中富集出肝癌年发病率达到12.5%的超高风险人群。相应的，该管理模式预测出的低风险人群肝癌年发病率仅为0.8%。总的来说，通过这种“金字塔”式的精准化分层筛查策略可逐层富集风险人群，帮助87.5%的慢性乙肝和90.0%的肝硬化人群免于接受频繁的肝癌筛查，使优质医疗资源向更高/极高风险组人群倾斜，助力实现肝癌早筛早诊早治。

基于HIFI技术的癌症早筛方案

本研究所依托的HIFI技术体系，是由和瑞基因基于“十三五科技重大专项”自主研发的底层通用技术平台。该技术体系能够识别cfDNA中的癌症极早期预警标志物，具备多组学、多类别标志物检测能力，并被作为新型早筛技术被《中国抗癌协会癌症筛查科普指南》推荐：“在肝癌早筛中展现出重要价值，……在多癌种早期筛查上也显现出较好的应用前景”。此外，还被首个《中国肝癌早筛策略专家共识》推荐的肝癌早筛“金字塔”模式纳入。

基于HIFI技术的研究成果，和瑞基因首先推出了针对肝癌的全球首个经过万人前瞻性随访队列研究验证的临床级肝癌早筛产品“莱思宁®”，灵敏度和特异性分别达到95.42%和97.91%，可比传统检测方法提前6-12个月预警肝癌风险，为高危人群争取有效临床干预机会，提高生存率。

随后，和瑞基因不仅完成了“从0到1”的HIFI技术的肝癌早筛探索，还进一步实现了“从1到多”的跨越，推出了一次性可筛查6大中国高危高发癌症（肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌）的多癌种早筛产品“全思宁®”，是前全球首个采用游离DNA（cfDNA）多维度全基因组测序（WGS）技术的多癌种早筛产品，拥有灵敏度87.58%、特异性99.09%、组织溯源准确性82%的国际领先性能。

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