精准干预：治疗病理性心肌肥大的新策略！Circulation杂志刊发阜外医院王利团队重磅研究
近期，中国医学科学院阜外医院王利教授团队的一项研究发表在心血管专业杂志Circulation上。
该研究通过单细胞测序重建病理性心肌肥大进程中的细胞轨迹，提出治疗心肌肥大的新策略：精确干预心肌肥大的特定阶段和特异细胞类型，可以有效延缓疾病进展。
压力超负荷引起的病理性心肌肥大是常见的心力衰竭的前身，后者仍然是一种主要的心血管疾病，在全球其发病率和死亡率均在增加。当前的主要的治疗方法是部分缓解心衰后的心脏负担，临床急需建立治疗疾病的新策略。
心肌细胞和非心肌细胞动态的生物学行为和相互作用对于心脏稳态和病理生理过程至关重要。因此，更多的基于特异性的病因、阶段和细胞类型的治疗策略需要在细胞和分子水平上对整个疾病进程进行精细的解析。
该研究通过分析压力超负荷诱导的心肌肥厚过程中不同时间点的11492个单细胞（包括心肌细胞和非心肌细胞）的转录组，并根据它们的分子特征鉴定主要细胞类型。
图1 心脏细胞聚类图
研究阐明了疾病进程中所有主要心脏细胞类型的动力学，包括心肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨噬细胞，以及它们各自亚型的动力学。
细胞间相互作用分析显示，在疾病进程的不同阶段，不同类型的非心肌细胞亚群（成纤维细胞，巨噬细胞，和内皮细胞）驱动了疾病进展。
图2 心脏内心肌细胞与巨噬细胞通过配体受体相互作用
研究还观察到，在疾病进程中，不同非心肌细胞的参与顺序不同。
研究者提出，阶段和细胞类型特异性干预可能为有效治疗开辟新的途径。
巨噬细胞的激活和亚型转换是疾病进程中心脏功能失调的关键事件，并且通常需要特别关注，研究者倾向于在此阶段针对关键事件来测试他们的假设。
因此，研究者选择在不同时间窗口应用钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂达格列净（Dapagliflozin）和两种抗炎药（TD139和阿格拉宾，Arglabin）来验证精确干预治疗心脏疾病的概念。
图3 阶段特异性抑制巨噬细胞亚型转换显著保留心脏功能
研究证明，阶段特异性靶向巨噬细胞可以保留心脏功能并减轻纤维化，证明了精确干预在治疗心肌肥大的重要性。
重要的是，在人类肥厚型心肌病和心力衰竭患者样本中，也观察到了类似的肥大分子模式。
作者表示，越来越多的研究揭示了心脏细胞的复杂性，强调在不同条件下细胞组成变化的重要性，这激发了他们在单细胞水平探索心脏疾病的分子基础。
这项研究，除了描绘病理性心肌重塑的细胞和分子蓝图之外，确定了病理性心肌肥大进程中特定阶段的主要的参与细胞亚群，还提供了疾病进程的特定阶段和特异细胞类型的候选干预基因，可能成为治疗心脏疾病的新方法。
图4 主要细胞类型参与心肌肥大进展顺序的示意图
据悉，在王利教授指导下，这是团队继2019、2020年在《BMC Biology》《Nature Cell Biology》上发表通过单细胞测序绘制成人心脏单细胞图谱，揭示了心脏功能背后的细胞组成规律，又一重磅研究。
该论文第一作者为任宗娜，于鹏，通讯作者为王利教授（实验室网站：http://sklcvd.fuwaihospital.org/wanglab/）。并得到阜外医院心血管疾病国家重点实验室和动物中心的大力支持。
参考文献
[1] Ren Z, Yu P, Li D, et al. Single-Cell Reconstruction of Progression Trajectory Reveals Intervention Principles in Pathological Cardiac Hypertrophy. Circulation. 2020 Feb 26.
[2] Wang L., Yu P., Zhou B., et al. Single-cell reconstruction of the adult human heart during heart failure and recovery reveals the cellular landscape underlying cardiac function. Nat Cell Biol 22,108–119 (2020).
[3] Ruan H., Liao Y., Ren Z., et al. Single-cell reconstruction of differentiation trajectory reveals a critical role of ETS1 inhuman cardiac lineage commitment. BMC Biology (2019).
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