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抑郁症研究再发Cell：朱心红教授团队揭示“心理韧性”生物学机制

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2024-09-26 01:43

慢性应激的抵抗性是指以健康的方式从逆境中恢复的能力，是由多个脑回路功能的适应性变化介导的。临床前证据表明，包括内侧前额叶皮层（mPFC）、海马体、腹侧被盖区（VTA）、蓝斑和伏隔核（NAc）在内的几个大脑区域及其相关神经回路参与了对压力的抵抗。然而，感觉新皮层是如何处理压力特征，编码应激抵抗的，目前尚不清楚。

机体存在对抗负性应激的能力，称为“心理韧性”。“心理韧性”是指机体以健康的方式从应激、创伤或长期逆境中恢复的能力。揭示“心理韧性”的生物学机制，将为精神疾病防治开辟新途径。

南方医科大学基础医学院/琶洲实验室朱心红教授团队基于经典的抑郁模型——社会失败模型（Chronic Social Defeat Stress, CSDS）探索心理韧性发生的神经生物学机制，并于近期取得重大进展。相关研究成果于2023年3月30日以“A thalamic- primary auditory cortex circuit mediates resilience to stress（丘脑-初级听觉皮层环路介导心理韧性）”为题发表在Cell 杂志上。

丘脑-初级听觉皮层环路介导慢性压力模型中“心理韧性”的产生(本文摘要图)

结果解读

1、CSDS后，RES小鼠A1中PV-INs激活增加

研究人员首先在CSDS模型的抵抗鼠（RES）中发现，初级听觉皮层（A1）中c-Fos+细胞的荧光强度低于对照。并且，免疫荧光、膜片钳技术和钙成像发现是由于PV-INs激活所介导的抑制作用增加，才导致CSDS后RES小鼠A1的神经元活性降低[Fig.1]。

Figure 1 CSDS后，RES小鼠A1中PV INs的激活增加

2、A1中PV-INs的长程突触连接

通过示踪发现，A1中PV-IN的大多数长程输入来自同侧MG（内侧膝状体），这是丘脑通往听觉皮层的主要通道，研究人员将投射到A1 PV-IN的MG神经元称为“MGPV神经元”。首先，在FST和10天CSDS范式中，化学激活MG-A1神经元产生了抗抑郁样作用[Fig.2]。此外，化学遗传学激活MGPV神经元逆转了SUS小鼠社会接触比率的下降。

Figure 2 激活MG-A1神经元产生抗抑郁作用

3、CSDS后RES小鼠中MGPV神经元的丘脑输入增强

在C57BL/6J小鼠中进行10天CSDS范式后，研究人员对来自对照、SUS和RES小鼠A1的25868个细胞进行了单核RNA测序（snRNA-seq）。对测序结果中的PV-INs进行了重新聚类，发现III型PV-INs仅限于RES小鼠的A1中。在AMPA受体的四个亚基中，GluA2（由Gria2编码）在A1 PV-INs中高度表达。并进一步证明，MGPV神经元的丘脑突触输入有助于CSDS后小鼠的抵抗性[Fig.3]。通过记录PV-cre小鼠A1 Ca2+瞬态，确定了应激相关信息在MG和A1之间的表达，结果发现面对应激时，正是CSDS早期攻击诱导的MGPV神经元的短期超极化导致RES小鼠MGPV神经元激活增加。

Figure 3 CSDS后RES小鼠中MGPV神经元的丘脑输入增强

4、突触前BDNF-TrkB信号传导介导丘脑输入对MGPV神经元的突触发生

最后，研究人员提出Bdnf–TrkB信号传导可能参与了CSDS后RES小鼠MGPV神经元的结构变化。体内微透析检测了BDNF的细胞外浓度，光抑制小鼠A1区4小时后发现BDNF水平增加。病毒敲低MGA1神经元中的TrkB使SUS小鼠的百分比增加到81%[Fig.4]。这些结果表明，在丘脑初级听觉回路中促进突触前BDNF–TrkB信号传导对应激后的抵抗作用至关重要。

Figure 4 突触前BDNF–TrkB信号介导丘脑输入对MGPV神经元的突触发生

总结

在这项研究中，朱心红教授团队发现了一个涉及初级听觉区域的微环路，它介导了对压力的自然抵抗（心理韧性）和其中的分子机制。具体而言，同侧内侧膝状体（MG）的丘脑输入激活初级听觉皮层（A1）中的PV中间神经元，这对于暴露于慢性社交挫败应激后小鼠的心理韧性至关重要。同时发现，应激事件引起的内侧膝状体谷氨酸神经元超极化是应激抵抗的早期事件，光遗传学方法模拟内侧膝状体谷氨酸神经元的超极化，可在多种动物模型上产生长效抗抑郁样效应，为发展具有长效抗抑郁神经调控技术提供了新脑区和干预新策略。

原文链接:

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00214-3

编译作者：Young（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）

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