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时间生物学视角！中国药科大学揭示肝细胞癌发病机制和干预策略

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2024-09-24 07:19

作者：Rainbow

导读：越来越多流行病学数据表明，生物钟紊乱使人类易患癌症。

1月20日，中国药科大学刘畅团队在期刊《Cell Death & Disease》上在线发表题为“DNA polymerase beta connects tumorigenicity with the circadian clock in liver cancer through the epigenetic demethylation of Per1”的研究论文,研究聚焦于POLB在调节生物钟和HCC进展中的作用。研究结果揭示了POLB维持昼夜节律稳态的机制，并通过介导Per1的5'UTR上的去甲基化以昼夜节律依赖的方式触发HCC进展。由于POLB在人类HCC样本中临床上表达上调，并与患者预后不良呈正相关，从时间生物学角度干预POLB可能是一种有吸引力的精确干预HCC的策略。

https://www.nature.com/articles/s41419-024-06462-7

研究背景

作为一个关键因素，POLB在所有形式的碱基切除修复（BER）中都是必需的。它是一个39 kDa的蛋白质，具有DNA聚合酶和dRP裂解酶活性，分别负责新脱氧核糖核苷酸的合成和dRP基团的去除。POLB还与许多伴侣蛋白相互作用，例如AP endonuclease 1（APEX1）、flap endonuclease 1（FEN1）和增殖细胞核抗原（PCNA）。这些相互作用对于协调BER过程、确保其效率和准确性非常重要。鉴于POLB在BER机制中的重要性，其表达和活性的异常与肿瘤发生密切相关。

越来越多流行病学数据表明，生物钟紊乱使人类易患癌症。例如，某些扰乱昼夜节律的生活方式选择和职业与人类结直肠癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌的高发病率有关。与此一致，生物钟功能障碍诱导自发性肝癌。相反，癌症发展也会打破生物钟。在分子水平上，生物钟调节涉及肿瘤发生重要步骤的各种基因，如细胞周期重进入、增殖、侵袭和转移。总之，生物钟和癌症发病机制密切相关并且相互调节。

研究进展

为了确认POLB在体外肿瘤发生中的作用，研究人员评估了POLB KO和WT HepG2细胞的细胞行为。POLB缺乏显著降低了细胞增殖率。这些结果得到了使用EdU合并实验的确认。细胞增殖与细胞周期再进入密切相关。与上述发现相一致，POLB缺乏使更多的细胞停留在G0-G1期并阻断S期进入。由POLB KO HepG2细胞建立的皮下异种移植肿瘤模型显示出肿瘤体积和重量的减少。因此，POLB是一个真正参与肝癌发病机制的致癌基因。

研究结果

综上所述，研究聚焦于POLB在调节生物钟和HCC进展中的作用。研究结果揭示了POLB维持昼夜节律稳态的机制，并通过介导Per1的5'UTR上的去甲基化以昼夜节律依赖的方式触发HCC进展。由于POLB在人类HCC样本中临床上表达上调，并与患者预后不良呈正相关，从时间生物学角度干预POLB可能是一种有吸引力的精确干预HCC的策略。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-024-06462-7

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。