犬视网膜退化性病变
Retinal Degeneration in Dogs
百卫动物临床检验实验室 篮珮瑜 兽医师
视网膜是脊椎动物和一些头足纲动物眼球后部的一层非常薄的细胞层，可以将光转化为神经讯号。视网膜上含有可以感受光的视杆细胞和视锥细胞。这些细胞将它们感受到的光转化为神经讯号。这些讯号被视网膜上的其它神经细胞处理后，转变为视网膜神经节细胞的动作电位。视网膜神经节细胞的轴突组成视神经。视网膜不但有感光的作用，它在视觉中也有重要作用。在形态形成的过程中，视网膜和视神经是从脑中延伸出来的。每个人的视网膜血管结构都不一样，因此可用于生物特征辨识。
视网膜退化是造成犬只失明的原因之一，其发生原因包含先天基因异常造成之犬遗传性视网膜退化症 (Progressive retinal atrophy, PRA)及后天疾病影响的突发型视网膜退化（Sudden Acquired Retinal Degeneration, SARDS）及中老年型视网膜退化症（Age-related Retinal Degeneration）。
犬遗传性视网膜退化症 (Progressive retinal atrophy, PRA)
又称为犬渐进性视网膜萎缩症，其特色为视网膜功能渐进式全面性退化且均有相似临床症状(如先发生夜间视力下降)，最终造成失明。主要发生于纯种犬，目前据统计至少超过一百种犬种带有此类遗传疾病。PRA属于双侧性眼部疾病，即两眼均会发病，发病主因为视觉影像生成相关基因发生自然突变，造成视网膜光受体上光传导蛋白功能缺陷，初期会让犬只在黑暗中对光线敏感度越来越差(夜盲)，中期时在白天视力逐渐衰退，直至末期眼睛完全失明看不见。
PRA初期发病是没有疼痛且并不明显，一般从眼睛外部不易发现其病症，例如：红肿、出现泪液或是斜眼等迹象，不同类型PRA发病进程速率也不尽相同，刚开始可能藉由狗狗性格上的改变或是不愿意上下楼梯或是往较黑的地方移动，这是初期夜盲症的特性，在白天视力并无问题除非狗狗处在不熟悉环境或是随着病程发展，否则饲主是不太容易注意到迹象。
患病犬发病之临床症状包括：
初期：行为改变，在PRA初期中因负责暗视野视力的视网膜杆状细胞退化造成暗视野视力下降(夜盲症)，使狗狗不愿意在晚上外出、行动或是不愿意移动到较暗的区域，其行动敏锐度下降。
中期：随着病程经过数月至一、二年后，负责亮视野视力的视网膜锥状细胞也开 始渐渐退化，使狗狗在白天视觉也开始慢慢变差。
严重期：瞳孔渐渐放大，可注意到眼底彩色的反射增加。
完全失明：狗狗处在陌生环境时，失去方向感、易碰撞、行动不便或是小心翼翼行走。
诊断上可藉由眼睛检查，包括眼底镜的检查，了解视网膜退化之前兆，并瞳孔神经反射及视力状况。初期眼底检查可能不会发现异常或异常不明显；中期可见视网膜血管退化及周围视网膜变薄；晚期可见瀰漫且明显的脉络膜过度反射、视网膜血管明显退化、非脉络膜眼底区域脱色素、视神经退化及视神经盘苍白，严重实会继发白内障等病变。
也可近一步可接受视网膜电波图检查（electroretinography，ERG）、眼波图（electroretinogram）及早检查视网膜功能是否降低，藉此评估视网膜之后的视觉传导包括视神经或是大脑控制视觉部份之功能。
图一、视杆细胞(rod cell)及视锥细胞(cone cell)
突发型视网膜退化（Sudden Acquired Retinal Degeneration, SARDS）
突发型视网膜退化（Sudden Acquired Retinal Degeneration, SARDS）是造成犬只不可逆的失明最常见的原因，好发于中老年绝育母犬（6-12岁），常见于混种犬只，但腊肠犬、西施犬、巴哥、布列塔尼猎犬、比熊、可卡犬、史宾格犬、米格鲁及马尔济斯也是好发犬种。
SARDS通常是自发性的，目前发生机制尚未明确，但怀疑是自体免疫疾病造成，类似于人的non-paraneoplastic autoimmune retinopathies (npAIR)，因为自体免疫造成视网膜的炎症反应，但尚未有确切证据证实。与 SARDS 相关的失明是由于视网膜内多种受体类型的异常功能，然而，目前还不清楚这样的异常是发生在受体本身，还是发生在将信号传输到大脑的神经中。
患犬会急性失明、散瞳，发病后患犬会在数日至数周内突然完全失明，60%患犬在一日内会完全丧失视力，30%在一周内完全丧失视力，多数患犬瞳孔扩大，90%患犬PLR降低或完全消失。20-50%有类似内分泌或代谢疾病的症状，如濒渴、多尿、多吃、体重增加、倦怠、ALT上升、肝脏肿大。这些症状可能在诊断前数周到数月或诊断后出现，但是大多数病患排除有肾上腺皮质功能亢进。
SARDS特征是犬只突然完全丧失视觉、视网膜电反应光反射完全无反应、视网膜电波图(ERG)的波平坦无反应、不正常的色彩瞳孔光感反射(Chromatic PLR testing, cPLR) (无红色PLR，但蓝色PLR正常)、且在疾病早期使用眼底镜观察眼底无显著病灶或发炎反应。SARDS和视神经炎患犬都有类似急性失明症状及眼科检查结果：突然失明、瞳孔扩张、正常眼底检查结果。以cPLR testing以及视网膜电波图(ERG)有助于区分这2种疾病。
近年来利用眼科视网膜光学断层扫瞄仪(Optical coherence tomograph, OCT)发现，显著的视网膜变薄细微病变。最常发现的病变为感光受器外部结构紊乱，伴随着内-外连结(inner-outer segment (IS-OS) junction)丧失及视网膜外核层(Outer nuclear layer, ONL)变薄。另外也有部份患犬可发现细微视网膜剥离(38%)、局部视网膜变薄(28%)及脉络膜视网膜瘢痕(14%)。
图二、 SARDS光学断层扫瞄仪(Optical coherence tomograph, OCT)检查。a. 视网膜血管衰退。b. 细微视网膜剥离。c. 视网膜组织学检查。
中老年型视网膜退化症（Age-related Retinal Degeneration）
发生在老年犬只的渐进性的视网膜退化及视力恶化，通常是因为老化造成的视网膜神经层氧化伤害，造成细胞死亡及视网膜退化。随着狗的年龄和它们的身体开始逐渐退化，直到它们生命的尽头。眼部问题和视力丧失是最常见的问题之一，同样，这些问题可以有各种不同的形式。狗眼中最常见的与年龄相关的问题之一是黄斑部退化，黄斑部是位于在眼球正后方的视网膜中心，视网膜感官细胞最密集，也是最重要的视觉中心。如果黄斑部产生病变，视力会大受影响。黄斑本身是视网膜的一部分，负责视觉的高敏锐度，并且富含处理光的感光锥。随着年纪增加，黄斑部受损或黄斑部退化将导致狗的中央视力丧失，这意味着它们将无法清楚地看到正前方的物体，只能依靠周边视觉。因为视网膜的代谢及废物清除是由视网膜色素上皮层retinal pigment epithelium (RPE) 负责，当动物老化时RPE的功能会下降，造成细胞死亡。
造成犬只黄斑变性的确切原因尚不清楚，一般认为与遗传因素有关，因此在某些品种犬如西伯利亚哈士奇及伯瑞犬(Briard)会比其他犬只更容易发生。但其他环境因素如强光及体重过重也会增加黄斑部病变风险。
I
结语
视网膜的退化性病变目前还没有有效减缓或逆转进程及治疗的方法，视网膜病变为渐进式不可逆的疾病，居家中可让狗狗们习惯家中环境，减少物品家具变动避免日光强烈时外出。目前并无任何药物可治疗犬视网膜退化，但可藉由辅助治疗如神经保护药物、抗氧化物营养锭(如叶黄素)及基因治疗来减缓症状。早期可藉由观察家中宠物是否具有临床症状，安排至眼科门诊检查以外，进一步想了解狗狗网膜功能是否异常，可进行基因检测、视网膜电波图检查及眼内超音波等，及早发现，及早治疗即可以得到良好控制。
参考文献(references)：
1.D N Kelawala, D B Patil, P V Parikh, M J Sheth, C G Joshi, B Redd. Clinocal studies on progressive retinal atrophy in 31 dogs. Iran J Vet Res. Spring 2017;18(2):119-123.
2.Morgane Bunel, Gilles Chaudieu, Christian Hamel, Laetitia Lagoutte, Gaël Manes, Nadine Botherel, Philippe Brabet, Philippe Pilorge, Catherine André, Pascale Quignon Natural model for retinits pigmentosa: progressive retinal atrophy in dog breeds.. Hum Genet. 2019 May;138(5):441-453.
3.S M Petersen-Jones. A review of research to elucidate the causes of the generalized progressive retinal atrophies. Vet J. 1998 Jan;155(1):5-18.
4.Grozdanic S, Lazic T, Kecova H, Mohan K, Kuehn M. Optical coherence tomography and molecular analysis of sudden acquired retinal degeneration syndrome ( SARDS ) eyes suggests the immune‐mediated nature of retinal damage. Vet Ophthalmol. 2018;22(3):305-327. doi:10.1111/vop.12597
