陈洁教授专访：神经内分泌肿瘤，治疗难在哪里？
乔布斯去世是因为胰腺神经内分泌肿瘤（pNEN），作为苹果创始人，他肯定不缺经济实力和接触最先进医疗团队的机会，是不是意味着得了这个病就很难治？
乔布斯，图源网络
其实看过上一篇神经内分泌肿瘤简介（点击了解详情）的朋友，应该对乔布斯的病情有所了解，他确诊胰腺神经内分泌肿瘤时伴有肝转移，但他总共活了8年，和同部位的胰腺癌相比，生存期不可同日而语。
大约2/3的胰腺神经内分泌肿瘤属于分化好、分级低、生长缓慢的肿瘤，它的整体预后比其他部位的神经内分泌肿瘤稍好，治疗手段非常多。今天，让我们跟着中山大学附属第一医院消化内科的陈洁教授一起，了解神经内分泌肿瘤的应该怎么治~
神经内分泌肿瘤的治疗手段神经内分泌肿瘤（NEN）的治疗手段非常多，首选治疗手段是根治性手术，能够行根治性手术的神经内分泌肿瘤，一定要做根治性手术。神经内分泌肿瘤的根治性手术既包括外科手术，也包括内镜下切除术。胃肠部位较小的神经内分泌肿瘤，消化科医生可以通过内镜把它彻底切除。
神经内分泌肿瘤（NEN）如果能够早期发现，通过根治性手术切除，可以获得临床治愈。但是很遗憾，半数左右的消化系统神经内分泌肿瘤发现时已经出现局部转移或远处转移，对于这部分没有做根治性手术切除机会的患者，我们会转入后期的综合治疗，例如：
介入治疗，主要是针对神经内分泌肿瘤肝转移的局部治疗；
放疗，针对部分神经内分泌肿瘤脑转移、骨转移的局部治疗；
肽受体放射性同位素治疗（PRRT），针对神经内分泌肿瘤晚期多发转移；
以及药物治疗，这些都是神经内分泌肿瘤的治疗手段，临床上需要结合每个患者的具体情况综合应用。
药物治疗又可分为三类，第一类是生长抑素类似物（SSA）和干扰素治疗，属于生物治疗的范畴，SSA适合于生长抑素受体表达阳性且肿瘤分化好的G1/G2级肿瘤；第二类是靶向治疗，现有药物包括受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）舒尼替尼和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mTOR）依维莫司，也用于分化好的G1/G2级肿瘤；第三类就是化疗，如以链脲霉素为基础的联合化疗方案，替莫唑胺为基础的联合化疗方案，EP方案（顺铂＋依托泊苷）等，前两者主要用于分化好的肿瘤，后者用于分化差的神经内分泌癌。
综上所述，神经内分泌肿瘤的治疗手段多种多样，非常复杂，所以临床上需要MDT多学科团队共同讨论患者的诊治。
2010年以前，中国的医生对神经内分泌肿瘤（NEN）关注度较低，当时中国医学界也没有专门研究神经内分泌肿瘤的专科，这主要是因为：第一，神经内分泌肿瘤的患者比较分散，医生们各自碰到的病例都比较少；第二，针对神经内分泌肿瘤的靶向药物直到2011年才出现，在2010年以前的漫长几十年中，神经内分泌肿瘤药物治疗只有两个治疗手段，一个是化疗，一个是生长抑素类似物，治疗手段相对比较少。
2010年，WHO对神经内分泌肿瘤的命名和病理诊断进行重新的定义、规范以后，神经内分泌肿瘤开始走进中国临床医生的视野。从2010年到现在2019年，WHO刚刚发布了消化系统神经内分泌肿瘤病理分级和分类的最新版（第五版）。换言之，这10年里无论是病理认识上，临床认识上，以及药物研发上，神经内分泌肿瘤都进入了加速前行的通道，临床医生的关注度越来越高也就不足为奇。
陈教授介绍道，中山大学附属第一医院是国内最早开始关注神经内分泌肿瘤的医院，在2011年的时候，首先医院层面上成立了胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治中心，这也是国内成立的第一个神经内分泌肿瘤诊治中心，并在此基础上开始筹建神经内分泌肿瘤的临床诊疗多学科团队。
陈教授本人在医院领导的委派下，在这一领域从零开始，一直奋斗到现在。历经九载，建立了一支高水平的神经内分泌肿瘤MDT团队，中心收治的神经内分泌肿瘤病例数逐年攀升，名列国内前茅：仅以2019年1~6月份的初步统计来看，到中山大学附属第一医院就诊的神经内分泌肿瘤新病例数就超过了300例，预计全年新病例会超过600例，而且新增患者85%来自于广州市外，60%来自广东省外，影响力辐射到全国各地。600例是一个什么概念呢？可以参考一下欧洲神经内分泌肿瘤学会对神经内分泌肿瘤诊治卓越中心的评定标准之一，是一年能够诊断80例新病例。
术前和术后治疗要点在前面的介绍里，陈教授和大家强调，能够施行根治性手术的神经内分泌肿瘤，一定要做根治性手术，很多患者会比较关注，做完手术后要不要做化疗或放疗来预防转移复发？
而暂时不能行手术的患者，就会很关心，我能不能通过术前新辅助治疗或者转化治疗把肿瘤缩小后为外科创造条件手术？
陈教授告诉我们，这个问题要区分不同的情况进行处理，分化好、分级低、生长缓慢的神经内分泌瘤，以及分化很差，极度恶性的神经内分泌癌，术前术后的治疗方案不一样。
术前转化/新辅助治疗①分化好、生长缓慢的神经内分泌肿瘤
以胰腺神经内分泌肿瘤为例，这类肿瘤往往在人体内默默生长，长到一定程度医生才能发现，此时可能手术切除很困难，外科医生就会在MDT讨论时向内科医生求助，希望给患者用药让神经内分泌肿瘤缩小，创造手术切除的机会。
这种情况下，内科医生会以药物的客观有效率为考量，选择合适的药物，帮助外科医生达成目标。客观有效率反映的是神经内分泌肿瘤用药以后缩小超过30%的几率，前文提到过的生长抑素类似物，客观有效率不超过2%，临床上通常不用来做术前转化治疗，而舒尼替尼为代表的抗血管生成类靶向药物，客观有效率在10%-20%左右，对于血供非常丰富，分化又非常好的G1/G2级神经内分泌肿瘤，可以尝试用这类抗血管生成靶向药物做术前转化治疗。
分化好，G2/G3级，血供相对没那么丰富的神经内分泌肿瘤，内科医生会选择化疗来帮外科医生达成转化治疗的目的。常用化疗方案是Captem方案（替莫唑胺＋卡培他滨），缩小神经内分泌肿瘤的转化率大概在20~30%左右。
综上所述，临床上经过MDT多学科讨论后，内科医生常用靶向药物或化疗药物来帮助外科医生，为分化好的神经内分泌肿瘤创造手术切除条件。
术后辅助治疗①分化好的神经内分泌瘤
分化好的神经内分泌瘤根治性手术以后，要不要用药物辅助治疗，预防复发？目前国内外医学界的共识是：这一类患者不推荐做任何术后辅助治疗。
因为没有临床数据确切证明，术后有哪一类药物可以真正预防神经内分泌肿瘤的复发。但这其中还是有值得探索的地方。陈教授说，临床发现有一部分患者确实属于复发风险非常高的类型，这些高危复发风险的患者，很可能在手术后1年之内就出现复发，但是现在对这部分患者依然没有辅助治疗方案，主要是因为医学界还没有找到一个很好的模型来帮助临床预测患者神经内分泌肿瘤的复发，如果一些神经内分泌肿瘤手术切除以后，可能5年、8年才复发，对这种神经内分泌肿瘤的患者，术后辅助治疗就没有意义。
目前对于术后治疗，医学界还停留在怎样把有高危复发风险的患者识别出来，只有能够准确识别出这一类患者以后，才能去进一步探索能有效预防复发的药物，可惜这一部分工作目前进展非常缓慢，所以分化好的神经内分泌肿瘤手术以后的辅助治疗，目前没有推荐。
②分化很差、极度恶性的神经内分泌癌
神经内分泌癌患者，大部分发现时就没有手术切除机会，少部分患者即使做了外科手术，一年之内复发率基本上超过80~90%，这一类患者手术后我们常规会使用晚期神经内分泌癌的化疗方案，给予6个疗程的术后辅助化疗。
这就是目前分化好和分化差的神经内分泌肿瘤，术前转化治疗和术后辅助治疗的基本共识。
专家介绍陈 洁教授
主任医师 医学博士
中山大学附属第一医院 消化内科
擅长神经内分泌肿瘤的诊治。是国内最早专注于神经内分泌肿瘤诊治的专家之一，对各类神经内分泌肿瘤的诊治具有丰富临床经验，是神经内分泌肿瘤领域国内知名专家。
社会兼职
欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）顾问委员会委员
欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）会员
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会神经内分泌肿瘤学组（CSNET）组长
中华医学会消化病学分会胃肠激素与神经内分泌肿瘤学组副组长
中国医促会神经内分泌肿瘤分会常委
中国研究型医院学会消化外科专业委员会神经内分泌肿瘤学组顾问
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