咀嚼片的研发要点及研究进展
咀嚼片的研发要点及研究进展
来源
《中南药学》2022 年 10 月 第20卷 第10 期
作者
孙秉喆，邢嘉萌，严真，尹莉芳
中国药科大学药学院药剂系
江苏省缓释智能制剂及关键功能性辅料开发与评价工程研究中心
摘要
相对于传统片剂，咀嚼片因其易于递送，提高了患者顺应性，在2 岁及以上儿童、老人等吞咽困难的患者中具有显著优势。随着人口老龄化和三孩政策的推进，掌握咀嚼片的研制开发显得更为重要。咀嚼片相较于普通片因服药方式的不同在辅料选择和质量评价过程中存在一些需要关注的问题。随着研发的不断深入，关于咀嚼片的释药方式、释药位置等方面的研究也在不断拓展。
本文总结了咀嚼片研发相关要点包括常用辅料和质量控制，并对咀嚼片研究进展进行总结，为咀嚼片的研制开发提供参考。
关键词
咀嚼片；常用辅料；质量控制；研发进展
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正文
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咀嚼片是指于口腔中咀嚼后吞服的片剂[1]。目前上市的咀嚼片种类多样，主要包括制酸类、维生素类、钙片类等，能够满足不同用药人群的需求。相较于传统片剂，咀嚼片可以弥补其吞咽困难、服用不便等缺陷，提高患者的顺应性，特别是对于儿童、老人等吞咽困难的患者，一定程度上解决了儿童用药品种单调的缺陷，同时提高了老年患者的用药安全性[2]。咀嚼片的制备工艺和辅料大多与普通片剂相似，但因在口腔中咀嚼后服用，对口感要求更高，如何提高咀嚼片的口感是制备过程中的重点和难点。
本文总结了咀嚼片的常用辅料和质量控制的一些注意事项，同时对现阶段研发进展进行了综述。
1
咀嚼片的常用辅料
相较于普通片剂,咀嚼片在口腔中嚼碎停留,对口感要求相对更高｡为实现更好的顺应性,咀嚼片通常选用具有矫味功能､水溶性较好的辅料,并通过添加合适的矫味剂或其他掩味技术改善口感[3]｡不同辅料的使用应熟悉辅料的优势和适用范围,以期更好地指导制剂的研发与生产｡
1.1 填充剂
咀嚼片中常用的填充剂包括甘露醇､葡聚糖､微晶纤维素､乳糖､木糖醇等｡甘露醇是一种存在于动物和植物中的天然糖醇,是咀嚼片中最常用的填充剂,一般处方占比为10% ~ 90%｡甘露醇理化性质稳定,不易吸湿,常与湿敏性药物合用,用甘露醇制备的颗粒易于干燥[4]｡甘露醇还可以用作咀嚼片中的矫味剂,其甜度是蔗糖的一半,且溶解会吸热,产生凉爽的口感,麻痹味蕾,起到矫味作用,目前多用于制酸类､维生素类､硝酸甘油类等药物中｡
葡聚糖也可以用作咀嚼片的填充剂,多用于粉末直压工艺｡Luca 等[5] 对不同分子量的葡聚糖作填充剂对片剂的影响进行了研究,发现低分子量的葡聚糖拥有良好的食用性和快速的溶出速率,更适合作为咀嚼片的填充剂;高分子量的葡聚糖吸水会发生溶胀,还可以用作崩解剂｡武田制药上市产品碳酸镧咀嚼片(Fosrenol®)使用了葡聚糖作为填充剂｡
微晶纤维素是一种机械强度高､流动性好的填充剂,与甘露醇等填充剂以一定比例混合后可以改善甘露醇等脆性辅料造成的咀嚼片脆碎度较差的缺陷｡Dastjerdi 等[6] 指出,合用微晶纤维素和甘露醇,可以增加最终颗粒的可压性,降低制剂在储存时发生硬度变化的风险｡此外,微晶纤维素吸水膨胀,在咀嚼片中还可以起到一定的崩解作用｡默克的上市产品孟鲁司特钠咀嚼片(Singulair®)和拜耳的上市产品氯雷他定咀嚼片(Claritin®)均使用了微晶纤维素作为填充剂｡
除此之外,乳糖､木糖醇等也可以在咀嚼片中作填充剂｡值得注意的是,先天性乳糖酶缺乏者进食含乳糖的药品时可能导致乳糖不耐受,因此,对于乳糖不耐受人群尤其是儿童患者,应尽量或完全避免使用含有乳糖的咀嚼片[7]｡木糖醇与甘露醇类似,因具有甜味且溶解吸热,使口腔产生凉爽感,在用作填充剂的同时也可以矫味｡但过量食用木糖醇可能升高三酰甘油水平,引起心血管疾病,故不常使用[4]｡
1.2 甜味剂
咀嚼片还需加入甜味剂进行矫味,优良的甜味剂应具有甜度适宜､不产生或产生少量热量､不致龋齿､不引起血糖波动及代谢紊乱等特性｡根据来源不同,甜味剂可分为天然甜味剂和人工合成甜味剂｡常用的天然甜味剂有蔗糖､山梨醇､麦芽糖醇等｡近年来,人工合成甜味剂在咀嚼片中的应用愈加广泛,使用较多的有阿司帕坦､糖精钠等｡大部分甜味剂可掩盖原料药的苦味,但在制剂的应用中受到不良反应的限制[8],进行药物设计时应对甜味剂严加筛选,确保用药安全｡部分国内外上市产品处方中所用甜味剂汇总见表1｡
1.2.1 天然甜味剂
蔗糖可以作为咀嚼片的矫味剂｡当蔗糖的含量较高时,片剂的硬度可能会增大,导致崩解变慢､咀嚼困难｡高浓度蔗糖可能会引起儿童龋齿,过度使用会在一定程度上导致肥胖､代谢紊乱､血糖波动等不良反应,对于1型糖尿病患者,应尽量或完全避免使用含蔗糖的药物[9]｡
其他天然甜味剂包括异麦芽酮糖醇､麦芽糖醇､山梨醇等,较蔗糖甜度低,但可以在矫味的 同时,不引起血糖波动｡
异麦芽酮糖醇是蔗糖的转化产物,有令人愉悦的甜味,甜度约为蔗糖的50% ~ 60%｡异麦芽酮糖醇热量低,不会导致血糖的突然升高,是一种非致龋性辅料｡同时,其溶解吸热可以忽略不计,温和的甜味口感使其适于作为咀嚼片的矫味剂[4]｡
麦芽糖醇作为蔗糖的替代品,是一种非致龋性､无毒､无过敏性和无刺激性的天然甜味剂,常用于儿童药物制剂｡有研究证明,在相同的甜度条件下,与麦芽糖醇和其他强力甜味剂的联合使用相比,麦芽糖醇和三氯蔗糖的组合使用能更加有效地掩盖对乙酰氨基酚咀嚼片中原料药的不良气味[10]｡
山梨醇也常用作咀嚼片的矫味剂,其在口腔中溶解后吸热,产生凉爽感,掩盖不良气味,不产生热量且不易导致龋齿｡成人建议用量为每周2 g·kg- 1[11],因含有山梨醇的药物会引起儿童腹泻和吸收不良等胃肠道不良反应,故在儿童群体中使用受限｡
1.2.2 人工合成甜味剂
为达到更好的矫味效果,高强度合成甜味剂被越来越多地应用于咀嚼片中,合成甜味剂的优点有热量较低､甜度更高､升糖作用不明显等[12]｡
阿司帕坦是咀嚼片中最常用的一种人工合成甜味剂,甜度是蔗糖的150 ~ 200 倍｡阿司帕坦具有非致龋性的特性,且不会升高血糖,适用于糖尿病和肥胖症患者;吸湿性低,可用于湿敏性药物的制备;理化性质稳定,与大部分药物不发生反应[4]｡阿司帕坦与蔗糖或糖精钠等甜味剂具有协同效应,联合使用后可以掩盖糖精等的不良口感｡在儿童用药中使用阿司帕坦需要注意,阿司帕坦日剂量大于57 mg·kg- 1 时,可能会引起癫痫患儿相关不良反应[13]｡此外,阿司帕坦热稳定性差,摄入后在体内迅速代谢成苯丙氨酸､甲醇等,故不可用于苯丙酮尿症患者[14]｡
三氯蔗糖也是一种常用的人工合成甜味剂,甜度约为蔗糖的600 倍｡与许多高效甜味剂不同,三氯蔗糖没有明显的苦味,加上其在各种条件下的高稳定性,是许多制剂的首选甜味剂[15]｡
常用的合成甜味剂还有糖精钠｡糖精钠的甜度是蔗糖的200 ~ 700 倍,是一种高效甜味剂,常与单糖浆､甜蜜素合用｡需注意当用量增加时,甜味会和苦味一起增加,每次用量应不超过0.015g｡糖精钠属于磺胺类,磺胺类药物过敏的患者应避免使用[4]｡
1.3 芳香剂
咀嚼片中常加入芳香剂,如薄荷香精､苹果香精､橘子香精､草莓香精等,以改善口感,提高顺应性｡香精较多地应用于食品,国家药品监督管理局药品审评中心原辅包登记信息中香精登记相对较少｡国家药品监督管理局药品审评中心在《实行关联审评审批的药包材和药用辅料范围(试行)》中提出,已在批准上市的药品中长期使用,且用于局部经皮或口服途径风险较低的辅料,如矫味剂､甜味剂､香精､色素等执行相应行业标准,不纳入本目录｡药品中香精的选择范围可以拓宽到食用级香精｡
1.4 其他掩味技术
柠檬酸无臭,有强烈的酸味｡张键[16] 使用柠檬酸作阿司匹林咀嚼片的矫味剂和稳定剂,加入柠檬酸后,阿司匹林的酸味被掩盖,不再对咽喉产生刺激｡此外,柠檬酸对阿司匹林的水解反应也有一定的抑制作用｡口服摄入的柠檬酸易被吸收,且无毒,但过量或频繁食用柠檬酸可能会造成牙齿腐蚀｡柠檬酸和柠檬酸盐会增强肾病患者肠道对铝的吸收,因此,服用铝化合物来控制磷酸盐吸收的肾衰竭患者不建议服用柠檬酸或含柠檬酸盐的产品[17]｡
明胶､黄原胶等因其形成的胶浆剂黏稠,可以干扰味蕾,起到掩味作用｡甘油本身的甜味使其也可用于矫味,例如诺华的上市制剂卡马西平咀嚼片(Tegretol®)使用明胶和甘油进行矫味｡还有品种使用醋酸纤维素直接将颗粒包衣进行掩味,代表制剂为法莫替丁咀嚼片(Pepcid AC®)｡
Tanikan 等[18] 使用聚合物Eudragit EPO 和蜡质材料(十六醇､硬脂酸或蜂蜡)包裹药物进行掩味｡最终选择十六醇将Eudragit EPO 和扑热息痛进行包裹,扑热息痛咀嚼片中原料药的不良气味得到有效掩盖｡利用此法进行掩味的材料还可以替换成醋酸纤维素､氨基磺酸等｡
除上述矫味技术之外,将药物制成微囊或微球等中间体也可以阻滞药物在口腔释放,减少药物与味蕾的直接接触,从而掩盖不良气味｡离子交换技术通过离子交换过程充分吸附可解离药物,使患者不会感受到药物的苦味｡利用环糊精将药物包入其分子内部空腔并形成稳定的包合物,可以降低药物在口腔的溶解,起到掩味的作用｡沸石､活性炭､二氧化硅等具有多孔的物质也可以作为药物的吸附载体,降低药物在口中的浓度,在掩味的同时还可以起到缓､控释作用[19]｡
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2
咀嚼片的质量控制
2018 年8 月, 美国食品药品监督管理局(FDA)出台了《咀嚼片的质量属性工业指南》｡该指南对咀嚼片的质量属性提出了相关要求[20],其中关键属性主要包括硬度､脆碎度､崩解时限､溶出等,应予以重视｡另外,需关注咀嚼片在模拟生理介质中的性能变化,为制剂临床研究提供更加科学和全面的体外评估｡
2.1 硬度
咀嚼片的硬度控制是其制备过程中的重要环节｡过大的硬度会导致牙齿损伤､义齿断裂､食道刺激等不良反应｡尤其对于儿童和老年患者,咀嚼片的硬度过大可能会显著降低用药顺应性｡咀嚼片的硬度也不宜过小,硬度过小可能导致咀嚼片的脆碎度不合格,继而导致在包装､运输､贮存过程中受撞击易发生破碎｡
《咀嚼片的质量属性工业指南》中要求,咀嚼片的硬度应能承受严格的制造､包装､运输和分销过程,并且易于被患者咀嚼｡将片剂硬度与压碎片剂的载荷相结合,在保证制备､包装､运输过程中片剂完整性的条件下,建议咀嚼片的硬度应较小(< 12 kp),在合理的情况下,也可以考虑更大的硬度(> 12 kp)[20]｡因人类咬合力存在很大差异[21],故咀嚼片的硬度不宜过大｡咬合力较小的患者服用硬度过大的咀嚼片可能会导致咀嚼不完全,引起药物吸收不完全,甚至肠梗阻等风险｡咀嚼片会在接触人类唾液时膨胀､崩解和软化,有助于患者将其完全咀嚼｡有研究证明咀嚼片在咀嚼前短暂(约30 s)暴露于唾液中可有效促进崩解,降低硬度[20]｡
FDA 指出咀嚼片的硬度和咀嚼困难程度的关系可以通过公式Chewing difficuty index(咀嚼困难指数)= Fd t 计算得到,其中Fd 为片剂硬度,t为片剂厚度[22]｡
2.2 脆碎度
脆碎度是反映片剂抗震耐磨能力的指标,也是咀嚼片的重要工艺参数,一般使用片剂脆碎度测定仪测定｡咀嚼片需要在兼顾易咀嚼的同时,避免因生产､运输等过程中震动或摩擦作用产生破损｡咀嚼片脆碎度受多个因素影响｡
2.2.1 制粒过程
目前常用的制粒工艺有高速剪切制粒和流化床制粒｡高速剪切制粒混合效果好､速度快､能耗低,可用于高黏度物料制粒,当速度过快时,可能导致细粉过多从而使脆碎度变差,当速度过慢时,颗粒大小不一,均匀度较差｡流化床制得的颗粒粒度均匀､流动性和压缩成型好,但当物料粒径过小时,细粉易通过抖袋孔隙被吹走,或因静电吸附作用吸附在抖袋上,导致收率降低[23]｡应根据物料性质的不同选择不同的制粒方法｡
2.2.2 干燥方式
常用的干燥设备有厢式干燥机和流化床｡厢式干燥机干燥时水分不均匀的现象常有发生,使得咀嚼片的脆碎度相对较差[24];流化床干燥制得的粒子水分较为均匀,但流化床干燥会破坏易碎的颗粒[25],同时当制得的颗粒水分较高､批量较大时,容易在流化床内板结,不利于流化｡
2.2.3 其他因素
除上述影响因素外,原辅料的晶型､压缩成型性等对咀嚼片的脆碎度均有影响｡药物晶型可能随生产工艺的不同发生变化｡立方晶系的结晶对称性好､表面积大,压缩时易于成型,脆碎度较小;鳞片状或针状结晶容易形成层状排列,故压缩后的药片容易裂片,脆碎度较大,需要经粉碎工序粉碎,以打破晶体,降低脆碎度｡
2.3 崩解时限
对于咀嚼片,崩解时间应该足够短,以防止在患者没有完全咀嚼片剂的情况下发生胃肠道阻塞｡体外崩解试验时,咀嚼片应在规定的时间内在合适的介质中完全崩解,FDA 并未对咀嚼片的崩解时限作出要求[20]｡Nasser 等[26] 提出,咀嚼片的崩解时限与片剂的硬度有关,一般来说,大小和成分相似的片剂,硬度增加和孔隙率降低会降低水穿透片剂的速度,从而减缓崩解速度｡
2.4 溶出
咀嚼片的药物吸收取决于完整吞咽或咀嚼后片剂中药物的释放,因此,咀嚼片需要进行体外溶出度测试,其体外溶出试验与普通片剂相似｡对于开发过程中咀嚼片的产品表征应至少在4 种介质中进行,如水､pH 为1.2 的酸性介质､pH为4.5 和6.8 的缓冲介质｡FDA 通常不建议在体外溶出试验前粉碎咀嚼片,不同患者的咀嚼模式不同,不同产品特性也存在较大差异,需视具体情况而定[20]｡
2.5 模拟生理介质中的性能
药物开发过程中,需要对影响药物体内性能的因素进行充分的评估｡利用模拟生理介质的体外方法,可以评估口服剂型的体内可能性,例如硬度项下提到的暴露于人体模拟唾液进行硬度变化测试,还有使用模拟禁食和进食状态的含酶胃液和肠液对制剂进行评估[20]｡
3
相关研究进展
将临床不良反应较多的传统片剂改良成咀嚼片,可以有效减小胃肠道刺激性,使药物在体内迅速发挥作用的同时提高生物利用度｡目前上市的咀嚼片大多发挥全身作用,近年来,为进一步拓宽咀嚼片的用药领域,实现药物释药速度的控制和靶向治疗等更高的需求,许多国内外学者对此进行了研究｡
3.1 缓释咀嚼片
注意缺陷多动障碍(ADHD)是儿童和青少年中最常见的神经发育障碍,盐酸哌甲酯缓释咀嚼片(Quillichew®)经FDA 批准,用于治疗6 周岁及以上的ADHD 患者[27]｡盐酸哌甲酯缓释咀嚼片中哌甲酯离子与聚苯乙烯磺酸钠颗粒的磺酸盐基团离子结合,以离子交换树脂的形式达到缓释效果[28],聚苯乙烯磺酸钠颗粒本身不会被人体吸收,进入胃肠道中会与胃肠液中的离子发生交换,盐酸哌甲酯从树脂酸盐中释放出来,然后进行扩散[29]｡该品种进行了咀嚼和整体吞咽的药动学试验,结果显示两者生物等效,且耐受性良好｡
3.2 结肠靶向咀嚼片
Nour 等[30] 制备了一种新型的结肠靶向咀嚼片,以非甾体抗炎药布马地宗钙为主药,选用了两种pH 依赖性聚合物:Eudragit® S100 和Eudragit® L100,作为微球的制备材料,将药物包裹于微球后进行压片｡其体外释放结果表明,该制剂能够充分调节药物释放,达到靶区前最小释放和靶区最大释放｡其在家兔体内的药动学试验也证明,与市售布马地宗钙片(Octomotol®)相比,该制剂具有良好的结肠靶向性｡
3.3 胃滞留咀嚼片
胃溃疡发生在胃黏膜内层,引起灼痛､胃部不适､胃灼热和消化不良｡Suputra 等[31] 开发了一种胃滞留型咀嚼片,使用槲皮素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)的固体分散体来提高活性药物成分(API)的溶解性;以海藻酸钠为凝胶形成剂;以碳酸钙为钙源和二氧化碳产生剂,增加制剂的滞留效果;以羟丙甲纤维素K100M 为药物缓释聚合物,延长槲皮素在胃中的释放时间,提高咀嚼片对于胃溃疡的治疗效果,表现出优异特性,达到缓释效果｡
3.4 可咀嚼凝胶片
美国药典中称为咀嚼片的制剂除了普通的硬咀嚼片外还有软咀嚼片｡软咀嚼片是一种凝胶基片剂,类似于口香糖,质地柔软､有弹性,一般通过模制或挤出工艺制成｡软咀嚼片常使用具有凝胶特性的辅料,如明胶､果胶､黄芩､淀粉､琼脂等,且通常含有超过10% 的水,以助于保持柔软,因此,为了防止细菌生长,需要添加大量的防腐剂[32]｡目前已上市的软咀嚼片大多为维生素类制剂,例如成长快乐® 复合维生素软片､Vitafusion® 维生素B12 软糖等｡
4
展望
咀嚼片由于携带方便，生物利用度高，服用时无需水等优点受到了国内外各大制药企业的广泛关注，尤其在儿童用药方面值得进一步开发，具有广阔的市场前景。本文从上市产品入手，结合现阶段关于咀嚼片的研究，分析了咀嚼片制备常用辅料和关键质量参数，为咀嚼片的研究开发提供参考。但咀嚼片研发中仍存在待解决的问题，如咀嚼片的口感问题。将现有矫味剂进行筛选、组合使用，或开发新型矫味剂和掩味技术，以改善咀嚼片口感、减少不良反应的工作仍需要进行。此外，如何与新型制剂手段结合以拓宽咀嚼片的用药领域等问题仍需探讨。
参考文献
详见 《中南药学》2022 年 10 月 第20 卷 第 10 期
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