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犬猫淋巴瘤的治疗

萌宠菠菠乐园
2024-08-13 01:56

淋巴瘤是影响狗和猫的最常见的造血系统肿瘤，并且是淋巴细胞恶性转化的结果。淋巴瘤常发生于原发性和继发性淋巴组织，包括胸腺，脾脏，淋巴结和肠相关淋巴组织（图1A，1B和2）。

图1A。一种带有深度髋臼前凸和下颌淋巴结病的狗。图1B。从图1A中的狗获得的细胞学制剂证明符合淋巴瘤的临床诊断（Wright's-Giemsa; 400X）的单形态恶性淋巴母细胞群。图2.带有大型颅骨纵隔（胸腺）淋巴瘤的狗的胸廓X线片。

但是，由于淋巴细胞能够在整个身体内运输，因此淋巴瘤的发展在解剖学上不受限制。淋巴瘤常见的结外部位包括皮肤，眼睛，中枢神经系统，睾丸和骨髓（图3和4）

图3.英国牛头犬中传播的红斑真皮斑块。组织病理学诊断为嗜嗜性T细胞淋巴瘤（蕈样霉菌病）。图4.一个完整的雄性黄金猎犬无痛性双侧睾丸肿大，细胞学证实为大细胞淋巴瘤。

在狗中，据报道在易感老年狗中淋巴瘤的发病率接近0.1％，年发病率为84/10万的危险群体。尽管淋巴瘤被认为是一种常见的肿瘤，但它在狗中发病的决定性原因仍有待确定。犬淋巴瘤的几种假设原因包括逆转录病毒感染，苯氧乙酸除草剂的环境污染，磁场暴露，染色体异常和免疫功能障碍。由于淋巴瘤是一种异质性疾病过程，各种原因可能导致具有不同生物行为的淋巴瘤，与人类非霍奇金淋巴瘤患者的情况一样。

在猫中，猫白血病病毒（FeLV）已被确定为导致恶性淋巴细胞转化的生物致癌物。在广泛使用预防性FeLV疫苗之前进行的历史流行病学调查估计，猫淋巴瘤年发病率为200/10万只猫风险。随着有效的FeLV疫苗的开发以及早期检测和从普通猫群中除去病毒性猫，FeLV诱导的淋巴瘤的发病率大大降低.除了FeLV作为猫淋巴瘤的致病因子之外，家庭环境烟草烟雾作为化学致癌物存在流行病学证据，这增加了猫体内淋巴瘤发展的风险。

对于疑似或确诊为淋巴瘤的大多数狗和猫，诊断评估（称为临床分期）应包括全血细胞计数，血清化学成分，尿液分析，胸部影像学检查和腹部超声检查。对于贫血，血小板减少症或白细胞减少症患者，应进行骨髓穿刺或骨髓活检以评估肿瘤浸润。应提交代表性的细胞学或组织学样品，从大的淋巴结或其他受影响的器官收集，以确认淋巴瘤的诊断。尽管细胞学诊断淋巴瘤是一种快速且可接受的手段，但组织学样本的组织学评估可提供额外的预后信息，如免疫表型和组织学分级。

狗和猫的淋巴瘤治疗往往是有益的。然而，对两种物种以及同一物种的个体之间的常规治疗方案的反应不尽相同。为了更好地预测哪些患者可能从常规治疗选择中获益最大，已经鉴定了犬和猫淋巴瘤的各种预后因素。在犬中，临床分期，组织学分级，免疫表型，解剖位置，胸苷激酶活性和组织形态学亚型似乎影响总存活时间。在猫中，很少有可靠的预后因素得到确认，只有对治疗的初始反应始终被确定为预测存活时间。

尽管过去十年来兽医肿瘤学取得了进展，全身化疗仍然是治疗狗和猫淋巴瘤的基石。在某些情况下，放射疗法在辅助或姑息治疗中可能有用。此外，作为孤立性结外淋巴瘤（包括猫的鼻腔淋巴瘤）的主要治疗方式的放射疗法可以提供有益且持久的临床反应。由于淋巴瘤通常在伴侣动物中发生，兽医从业者应该对可用的治疗方案有所了解。因此，这篇综述文章的重点是强调一些可用于治疗犬和猫高级淋巴瘤的更常规治疗方式。

治疗高级多中心性犬淋巴瘤

全身化疗

由于恶性淋巴细胞的快速增殖能力，未接受淋巴瘤适当治疗的狗通常在数周内死于末期肿瘤负荷。因此，患有淋巴瘤的狗接受及时适当的药物治疗是很重要的。全身化疗仍然是犬高级多中心淋巴瘤的首选治疗方法。较早但有效的化疗方案由两个不同的治疗阶段组成，称为诱导和维持。在诱导阶段，剂量强烈的细胞毒性化疗以相对较短的时间间隔频繁给予，杀死大多数可行的癌细胞。诱导化疗后，较低的剂量强度，建立长期化疗称为维持治疗，以防止或延迟微观肿瘤再生。虽然维持治疗的耐受性良好，但需要长期的后续治疗，这对宠物主人来说可能是不方便和耗时的。此外，长时间给予化疗可能最终导致累积和不可逆的骨髓毒性。

在过去的几年中，用于治疗犬高级多中心淋巴瘤的新的化学治疗方案已排除使用维持性化疗，但这些较短的治疗方案保持高疗效。消除长期化疗的需求可能会帮助宠物主人更容易接受全身化疗治疗患病的宠物。虽然较短的化疗方案提供了持续的首次缓解时间，但您应该告知宠物所有者，大多数患有淋巴瘤的狗没有治愈他们的疾病。所以宠物主人应该经常监测宠物的行为和活动水平，并且你应该鼓励他们让狗每年至少进行三到四次兽医评估。通过常规健康筛查，可以更早发现淋巴瘤复发，允许在晚期肿瘤负荷发生之前进行额外的化疗。

大多数狗（约75％至90％），多中心淋巴瘤将实现基于多柔比星的多药物方案的完全缓解（表1）。

表1.选择的犬淋巴瘤方案的总结

随着众多化学治疗方案的推出，您可能会发现很难确定哪种治疗方案最佳。作为一般指导原则，您应该采用一种可靠而有效的方案，即使在患者受到伤害的情况下也是可以忍受的。尽管用单剂口服药物制剂（如泼尼松或洛莫司汀）治疗狗通常更容易，但这种做法应该局限于无法制定多种药物疗法的特殊情况。与简单的单药剂方案相比，多药剂方案提供了优异的应答率，无病间隔和存活时间。确保教育宠物主人有关不同治疗方案的优缺点。

复发

即使使用高效的多药物化疗方案，大多数狗最终会复发。经历淋巴瘤复发的狗可以通过额外的治疗实现长期的和临床相关的第二和第三次缓解。实现有意义的第二次和第三次缓解所必需的化学治疗剂的最佳组合取决于几个因素，包括之前的药物使用和自患者上次接受化疗以来的时间量。在许多情况下，狗可能会出现或产生对传统化学治疗药物难以治疗的耐药性淋巴瘤。对于这些患者，使用较少常规的抗肿瘤药物或多种药物联合使用可以提供一些临床益处（表2）

或全身性化学治疗方案有效，则需要抗肿瘤药物的充分和一致的递送。

表2.针对犬淋巴瘤的选定的救援方案的总结

由于许多狗都是以食物为动机的，口服化疗药物通常易于施用。但是，一些最有效的化疗药物，如多柔比星，主要作为静脉注射剂型。与其中生物利用度可能受到关注的口服药物不同，可以可靠地施用已知量的静脉内化学治疗剂。虽然静脉注射化学疗法可以避免口服药物的不可预知的吸收情况，但是一些静脉注射的抗癌药物是刺激物或泡沫剂，当渗出时会引起显着的局部疼痛和组织损伤。继发于多柔比星外渗的严重组织坏死可能需要手术清创，偶尔需要截肢（图5）。

图5.在阿霉素外周静脉外渗后两周需要在一只罗威犬中进行手术干预的前臂严重组织坏死。

为了尽量减少化疗外渗的可能性，确保静脉导管放置正确并牢固固定化疗前。在静脉导管置入困难的患者中，例如显着肥胖的患者或具有解剖学变异的患者，手术植入颈静脉的血管入口可以提供用于重复静脉内治疗数周至数月的可靠手段。血管进入端口在兽医治疗糖尿病和癌症患者方面越来越普遍。专门为各种体型的伴侣动物设计的血管进入口可用（例如伊利诺伊州Skokie的Companion Port-Norfolk Vet Products），并且在静脉通路困难或反复且长期的情况下应考虑它们的使用血管通路是必要的。

皮质类固醇

皮质类固醇导致正常淋巴细胞发生程序性细胞死亡。类似地，皮质类固醇在淋巴恶性肿瘤如犬淋巴瘤中诱导溶细胞效应。由于其淋巴溶解特性，皮质类固醇如口服强的松发挥治疗作用，可用于治疗犬淋巴瘤。鉴于泼尼松的低成本，口服制剂以及可预测和熟悉的副作用，兽医师可能倾向于使用单剂口服泼尼松来治疗犬淋巴瘤。使用单药泼尼松治疗高度多中心淋巴瘤的狗约有50％可能会在1至3个月内达到临床反应。但是，只有在接受过治疗方案教育的宠物主人选择不采用优质多药化疗方案的情况下，才可开始使用口服泼尼松的单剂。此外，请注意，在明确诊断淋巴瘤之前使用口服泼尼松可能会通过上调耐药机制，降低传统抗肿瘤药物治疗犬淋巴瘤的疗效。

多药耐药表型是用于描述对某些抗肿瘤药物的细胞毒性作用具有抗性的肿瘤细胞的术语。在患有淋巴瘤的狗中，获得性耐药性与被称为P-糖蛋白（Pgp）的药物外排泵的表达经典相关。功能上，Pgp可防止淋巴瘤细胞内的细胞毒性剂如多柔比星和长春新碱的滞留，使恶性淋巴细胞逃脱致命的DNA损伤。已经证明糖皮质激素可以上调恶性淋巴细胞中的Pgp表达。因此，应该劝阻用单药泼尼松治疗犬淋巴瘤，因为最终的结果可能是促进对传统抗肿瘤药物有抗性的恶性淋巴细胞。

口服洛莫司汀

洛莫司汀（CeeNU-Bristol Laboratories）被归类为亚硝基脲家族中的抗肿瘤烷化剂。洛莫司汀有10，40和100毫克胶囊。口服后，洛莫司汀经历肝脏代谢，并且未改变的母体药物和生物转化的代谢物最终通过肾脏消除，胆汁排泄和从肠道重吸收也起主要作用。

已评估单剂洛莫司汀治疗犬淋巴瘤的安全性和有效性。 43例患有复发或未能达到完全缓解的淋巴瘤的患者，每21天使用单剂洛莫司汀，剂量为90〜100 mg / mg。在治疗的狗中，28％在86天的中值持续时间内获得完全或部分的反应。与洛莫司汀给药相关的主要副作用是血液学; 急性自限性嗜中性粒细胞减少症和累积性血小板减少症在接受长期洛莫司汀治疗的狗中发生。

尽管血液系统中毒被认为是洛莫司汀治疗难治性淋巴瘤犬的自我限制性不良反应，但最近的一项研究表明洛莫司汀在患有癌症的狗中具有肝毒性。在这项研究中，179只狗接受洛莫司汀治疗各种癌症类型，包括淋巴瘤。在洛莫司汀治疗后，在少数患者中发现肝毒性（6.1％）。接受更多剂量和更高累积剂量的狗更可能发生肝毒性。大多数具有肝毒性的狗都被安乐死作为肝衰竭的直接后果。这项研究的结果表明，洛莫司汀虽然被认为是治疗各种癌症类型的有效化疗药物，但可能诱发延迟的累积剂量相关的慢性肝毒性，这是不可逆转的并且通常是致命的。

由于单剂洛莫司汀已显示治疗难治性犬淋巴瘤的治疗活性，因此直观地预计洛莫司汀在应用于药物初治的高级别多中心犬淋巴瘤时应具有疗效。考虑到洛莫司汀的口服制剂，相对较低的成本，对难治性淋巴瘤的治疗效果，并报告肝毒性发生率低，洛莫司汀似乎是一种优秀的抗癌药物，但请记住常规的多药全身化疗仍被认为是治疗犬的黄金标准淋巴瘤。仔细考虑使用单剂洛莫司汀作为一线治疗选择，并确保您了解并认识到使用洛莫司汀的潜在危险。

正如在治疗难治性淋巴瘤的狗中已经证明的那样，长期施用洛莫司汀可能导致累积性血小板减少症。当洛莫司汀用于营救环境时，洛莫司汀诱导的累积性血小板减少症可能是微不足道的结果，因为对于经严格治疗的复发患者来说，很少有有效的治疗方案。然而，在用一线洛莫司汀治疗复发性淋巴瘤的犬中，累积性血小板减少症可能会限制其他骨髓抑制剂（包括多柔比星和环磷酰胺）的安全使用。除了累积性血小板减少症之外，洛莫司汀的肝毒性潜能应该在其被广泛用于癌症犬之前仔细考虑（图6）。

图6.标准长卷毛狗肝脏总体形态学外观的腹腔镜检查，其中肝毒性归因于慢性洛莫司汀治疗。洛莫司汀致肝毒性的形态学变化并不是特异性的。

尽管报道的肝毒性反应率非常低，但最近的一篇摘要显示，用洛莫司汀和口服泼尼松联合治疗的狗的肝毒性发生率，定义为血清丙氨酸转氨酶活性高于四倍。在这项研究中，用洛莫司汀和强的松治疗的45只狗中有23只的血清丙氨酸转氨酶活性中度或严重升高此外，大多数狗（74％）出现病理性血清丙氨酸转氨酶活性升高，三种或更少洛莫司汀治疗。这些研究结果表明，将洛莫司汀与强的松联合应用可能显着增加急性肝损伤的可能性，兽医从业人员应在每次后续剂量的洛莫司汀治疗前单独或联合泼尼松监测患者的连续血清化学特征。

对于患有淋巴瘤的狗，洛莫司汀应被视为可行的治疗选择，特别是在救援环境中。然而，建议使用洛莫司汀作为一线，单剂，主要应用于那些主动选择放弃常规多药化疗来治疗患病动物的宠物主人。目前还没有发表的报道确定一线单剂洛莫司汀治疗犬淋巴瘤的疗效。在获得这些信息之前，仍然很难积极推荐单剂洛莫司汀治疗，而不是使用已知的有效单药治疗，如多柔比星。

辅助辐射

放射疗法诱导正常和恶性淋巴细胞中的程序性细胞死亡。鉴于恶性淋巴细胞对辐射诱导的损伤的敏感性，已经评估了外照射，兆伏级放射疗法对狗的高级多中心淋巴瘤的辅助治疗的功效。在一项研究中，52例患者接受短期诱导化疗（11周），随后进行分期半身照射。放射治疗用于颅侧和尾侧半体，总剂量为8 Gy，给予在连续的日子里用钴-60光子和两半之间的间隔三天的4 Gy的两个部分。与半身照射有关的副作用通常是轻微的，包括可逆的骨髓抑制和胃肠不适。除了联合化疗和辅助放疗的安全性以外，所调查的方案具有治疗有效性，治疗患者的首次中位缓解时间达到311天。本研究的结果强调，可以达到长期缓解通过使用结合化学疗法和辐射的短疗程方案来治疗淋巴瘤。

淋巴瘤化疗耐受的淋巴结照射

当暴露于细胞毒性剂时，表达多重耐药表型的恶性淋巴细胞具有存活优势。试图治疗抗性淋巴细胞克隆，即使使用新的化学治疗剂，仍可能导致疾病进展。由于化学细胞毒性剂的局限性，连同恶性淋巴细胞固有的放射敏感性，已经研究了用于确认的化疗耐药性淋巴瘤的全淋巴照射（TLI）的使用。在一项研究中，11只经过确认的耐多药的淋巴瘤犬用全结节照射进行治疗。对所有受影响的周围淋巴结施用2Gy的剂量，两周内分6次给药。通过第四次辐射分数，所有治疗后的淋巴结已恢复到正常大小，经节点照射治疗的犬存活了143天.这项初步研究结果表明，化疗耐药性淋巴瘤犬仍可能从替代治疗中获益诸如节点照射的选项。

治疗绒毛膜淋巴瘤

全身化疗

与已经研究多种创新治疗方案的犬淋巴瘤不同，在过去的十年中，用高级淋巴瘤治疗猫的方法并没有明显改变。已经评估了几种全身性化疗方案治疗猫淋巴瘤（表3）。

表3.选择的猫淋巴瘤方案的总结

一般而言，随着多代理系统化疗的实施，大部分（约60％至70％）猫将达到完全缓解，生存时间接近6至9个月。虽然用淋巴瘤治疗猫的情况并没有明显改变过去几年，有人提出，与十年前相比，被诊断患有淋巴瘤的猫具有更好的生活质量评分和存活时间。部分原因是，这一建议是基于FeLV感染猫的数量急剧下降，这是一种报道的淋巴瘤猫负性预后因素。

放射治疗鼻腔淋巴瘤

区域性局限性淋巴瘤的放射治疗可能是有益的。在猫中，淋巴瘤是最常见的鼻腔肿瘤（图7）。

图7.具有慢性ste，，鼻涕和食欲下降的猫的对比增强的横向计算机断层摄影图像。肿块占据了整个右鼻腔通道并侵入鼻咽。活检标本的组织学检查证实了鼻腔B细胞淋巴瘤。

尽管缺乏大量的前瞻性研究，但有限数量的猫用放射治疗治疗鼻部淋巴瘤的证据是有利的，治疗后的猫实现了19个月的生存期。根据我们的经验，猫鼻部淋巴瘤似乎更多地与局部再生有关，而不是多中心传播。因此，除了治愈性意图性放疗外，用全身化疗治疗猫鼻淋巴瘤的好处需要进一步研究。

结论

淋巴瘤是狗和猫中常见的恶性血液病，通常对治疗反应良好。全身化疗仍是治疗播散性疾病的基石，而放射治疗可能有助于局部肿瘤负担。接受治疗的大多数狗和猫都具有良好的生活质量评分和延长的存活时间。随着更新的治疗方案被调查和验证用于伴侣动物，兽医从业者将能够提供并成功地实施这些额外的治疗选择。

Timothy M. Fan，DVM，DACVIM（内科，肿瘤科）

DVM的Louis-Philippe de Lorimier

兽医临床医学系

兽医学院

伊利诺伊大学

Urbana，IL 61802