实验用小鼠的起源与科学价值（摘自放大灯公众号）
小鼠易于繁殖，每一代数量多，寿命有限，遗传信息清晰……所有这一切特点 ，都昭示着它们仿佛是“天生用来做实验的命”。
但事实是，这些大量用于生化实验的小动物，并非“老鼠过街”的那些老鼠，而是人类有意培育的品种，其皮毛颜色也不仅仅是白色。
鼠系起源[1]实验室里的小鼠起源自人人喊打的——家鼠。
1907年，哈佛大学本科生克拉伦斯·库克·利特尔（Clarence Cook Little）在其导师指导下，开始研究小鼠皮毛颜色的遗传规律，即“什么颜色的小鼠能生出什么颜色的小小鼠”的问题。
克拉伦斯用了两年时间培养，得到一对浅棕色皮毛的家鼠（浅棕色皮毛由隐性基因决定，这意味着这对小鼠是“纯种”，其后代只会是浅棕色）。之后的几年，他用这对小鼠的后代，有“兄弟姐妹”关系的小鼠近亲繁殖，筛选强健的小鼠继续繁殖，如此重复。
由于近亲繁殖，每一代小鼠的父母的基因组差异越来越小，小小鼠的基因也越来越统一。在繁育超过二十代小鼠之后，第一个纯系（近交品系）小鼠诞生了，还有一个奇怪的名字：dbr（后被更名为DBA）[1]。
近交品系小鼠的特点是：它们的基因组序列完全一致。
所以使用这类小鼠做实验，会比较省心：不同的小鼠个体不易引发较大实验数据的偏差，能有效减少实验数量和变量波动，大幅提高实验的可重复性。
其他科学家也开始培养新小鼠。后来几年里，两个新品系小鼠先后诞生：一类是白色的纯系小鼠（BALB/c，1913年），用于行为学实验[2]（这个可能就是我们常常提及的“小白鼠”的鼻祖了）；另一类是基于前述两种小鼠的新品系（1920年）[3]。
进入20世纪20年代，克拉伦斯在著名的冷泉港实验室又创造出黑色和棕色，两个新的实验小鼠品系[1]，其中黑色系小鼠（C57BL），可能是全球范围内最重要的纯系小鼠之一。
一只雌性的 C57BL/6 实验用小鼠。图丨 Wikipedia
最先做起小鼠生意的人，正是第一个纯系小鼠的创造者——克拉伦斯。
卖小鼠卖出诺奖1929年，克拉伦斯用募捐得来的5万美元，在缅因州的巴尔港创立了杰克森实验室（The Jackson Laboratory），当时实验室只有8名员工。
克拉伦斯·库克·利特 | 来源：杰克森实验室官网
1933年，杰克森实验室开始正式对外出售实验用纯系小鼠，成为世界上第一家卖实验小鼠的机构。
得益于“卖小鼠”的生意，在此后的90年中，杰克森实验室的规模从9人，发展到现在的70多个团队，超过2200位员工，分布在美国三个州以及中国上海的四个研究所。
随着科学研究和疾病模型需求日益翻新，杰克森实验室小鼠的品系数量也不断增多，目前已超过11000种。
其实杰克森实验室的成立初衷并非赚钱，而是希望以小鼠为研究对象，帮人类理解癌症，并验证克拉伦斯提出的“癌症可遗传”的设想。如今，随着现代医学的发展，实验室的愿景也而不断拓宽。现在他们专注于人类及其它哺乳动物基因组的复杂特性，希望能够揭开关于人类疾病的秘密。
别以为杰克森实验室只是个“卖小鼠”的商人角色，在奠定现代医学奠定基础的过程中，这家实验室可是与有荣焉。科技史上一系列研究突破——包括26个诺贝尔奖在内——都与杰克森实验室有关。
其中，1980年诺贝尔生理学或医学奖获奖者乔治·斯内尔教授（George Snell），就来自杰克森实验室。他对人体免疫系统组织相容性的探索，让器官移植成为可能。
另外还有3位诺奖获得者，曾是杰克森实验室夏令营的毕业生；其余22项诺贝尔奖得主的研究中，也都使用了杰克森实验室提供的实验小鼠。这些工作包括了一些鼎鼎大名的研究，如哺乳动物的第一次骨髓移植、干细胞治疗和体外受精等。
而作为一家独立的非盈利性生物医药研究机构，杰克森实验室除了从科研模型和相关服务获益（2018年营收2.85亿美元），每年还有1/4的收入来自官方资助[4]。
2018年杰克森实验室收入和支出 | 来源：杰克森实验室官网
全球科学研究与医疗领域的市场规模庞大，卖小鼠的也不止杰克森实验室一家，还有人把小鼠生意做成了上市公司——查尔斯河实验室（Charles River Laboratories）。
70多年前，一位年轻的兽医亨利·福斯特（Henry Foster）就开始向本地研究人员出售实验动物，他曾一人包揽了杂交、喂养、照顾和配送的工作。如今，查尔斯河实验室市值约74亿美元，2018年营收约22.7亿美元，在全球20个国家的80个站点，有超过14700名员工，俨然一头商业巨兽[5]。
查尔斯河实验室2018年的财报显示，超过一半的业务收入来自药物研发与安全评估（你可以简单地理解为帮药企做动物实验，验证药品安全性），而传统的实验模型（比如卖小鼠、兔子等）和研究服务仅占1/5左右[5]。
查尔斯河实验室主要有3个不同的业务板块。2018年，其商业客户包括了各大药厂、生物科技公司、医疗器械公司、诊断行业、农业、化工行业、医院、科研机构以及行政部门等。
凭着悠久和广泛的业务，查尔斯河实验室在生物医药产业的地位举足轻重。其服务几乎成为了行业内公司必需的“基础设施”，渗透率高、营收来源分散，而不是倚赖个别大客户的采购——其财报显示，没有任何一家单一客户占据其总营收的2.5%以上，分业务板块看，也没有客户贡献各板块超过6%营收[5]。
以2018年为例，当年获美国食品药品监督管理局（FDA）批上市的新药中，在研发或生产过程中都有查尔斯河实验室的参与和支持的多达85%。
小鼠的重要性不限于生物医药产业，在心理和社会等学科实验也要用到小鼠。对小鼠的多样化需求，也给这些卖小鼠的公司带来了更多挑战，不过，生物技术的不断进步，尤其基因编辑手段出现后，创造特定疾病或基因缺陷的动物模型也越来越容易。
旺盛和多样化的需求，也吸引更多公司想要分一杯羹。
谁来善待小鼠？2019年夏天，在一天早晚例行的检查中，实验室管理员发现笼子里有一只死去的小鼠。
没人知道它为什么死掉。博士后Joe的实验计划显示，小鼠的死亡时间提前了好几天，而且，其体征记录还少了几次。按学院规定，这只小鼠被判定为虐待致死。
“虐待小鼠”的报告导致 Joe 受到严重警告，实验室的其他人也遭池鱼之殃：在此后的三个多月，整个实验室被禁止开展任何动物相关的实验。
这起发生于国外某知名高校的事件，折射出国外对于实验动物福利的管理之严。但在国内，每天都有小鼠不明不白地死去，乏人问津。
在不少人看来，这似乎不是什么大事儿——与科学实验结果相比，为之牺牲的小鼠不值一提。
但是用小鼠做实验的行为遭到动物保护主义者的质疑。尤其针对“定制小鼠”，他们认为，既然那些以基因编辑改造胚胎的行为会遭抨击，那么，为了特定目的而“定制小鼠”（或其它动物），使它们天生罹患各类肿瘤、缺陷或其它疾病，并将这些 “病重”的小鼠摆上台面，明码标价，这种行为同样不妥——小鼠也是生命，也应该得到善待。
一些国家和机构也确实做出了相应的回应。
英国1986年的发布了《动物（科学程序）法》，用以规范实验动物的使用。其中指出，保护动物是指“所有活着的非人类的脊椎动物以及所有头足类动物” [7]，足见英国对实验动物保护的态度有多强硬。如今，英国已禁止利用实验动物来检验烟草类、化妆品以及日用产品等[8]。
英国对实验动物的保护力度一直在加强，自2014年起，英国还将实验动物分为五个等级[7]：
美国对此问题也一直十分关注，从1985年起就出台了一系列有关实验动物的管理和使用的政策。在美国相关部门2019年9月的一份文件中就提出 [9]， 对动物会造成痛苦或不良应激反应的实验，应当慎重考虑是否有替代方案，如体外试验或计算机模拟。
目前在国内，关于实验动物管理相关的文件多是行政法规，如2017年3月修订的《实验动物管理条例》，其中仅有一条十分宽泛的规定，在实验过程中需要爱护实验动物[10]：
第二十七条 从事实验动物工作的人员对实验动物必须爱护，不得戏弄或虐待。
很多国内其它的政策主要集中于进出境实验动物的管理以及检疫监管工作，而对于如何对待实验动物，则无明确规定。
然而很多动物保护人士并不买账。因为全球范围内实验用小鼠的数量，并没有因为法律保护而明显降低（我们甚至不知道，每年全世界到底“用”掉了多少只实验小鼠），且基因编辑小鼠和疾病模型小鼠的日益增多，让这些小鼠遭受的痛苦雪上加霜。
但科学进步、社会发展滚滚向前，已然无法停止——小鼠推着历史前进，也被历史碾在轮下。
References：[1] MGI - Biology of the Laboratory Mouse, Informatics.jax.org. Retrieved 29 July 2010.
[2] Heston, W.E. 1949. Development of inbred strains in the mouse and their use in cancer research, p. 9-31. In Lectures on Genetics,Cancer, Growth and Social Behavior. Roscoe B. Jackson Memorial Laboratory, Bar Harbor, Maine.
[3] Staats, J. Standardized nomenclature for inbredstrains of mice, Third listing. Cancer Res. 24: 147-168.
[4] The Jackson Laboratory 2018 Annual Report, 杰克森实验室年报. https://www.jax.org/annual-report/2018
[5] 查尔斯河实验室2018年年报。https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1100682/000110068219000004/crl1229201810-k.htm#s75E6DEEFED485ED29B2EE420452539B2
[6] Jackson Lab Sues Nanjing University in Dispute overResearch Mice. Sep 25, 2017. GENEngnews. https://www.genengnews.com/news/jackson-lab-sues-nanjing-university-in-dispute-over-research-mice/
7] Annual Statistics of Scientific Procedures on Living Animals, Great Britain 2018. 18 July 2019. National Statistics.
[8] Animal Research Numbers in 2018. 18 July 2019.Understanding Animal Research. http://www.understandinganimalresearch.org.uk/news/communications-media/animal-research-numbers-in-2018/
[9] ANIMAL USE IN RESEARCH - Federal Agencies Should Assessand Report on Their Efforts to Develop and Promote Alternatives. September2019. United States Government Accountability Office.
[10] 实验动物管理条例(2017修订)
[11] CIEA v. Jackson Laboratory, 726 F. Supp. 2d 1045 (N.D.Cal. 2010).
[12] Makino S; Kunimoto K; Muraoka Y; MizushimaY; Katagiri K; Tochino Y. 1980. Breeding of a non-obese, diabetic strain ofmice. Jikken Dobutsu 29(1):1-13. PubMed: 6995140
[13] NOD/ShiLtJ. https://www.jax.org/strain/001976
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网址: 实验用小鼠的起源与科学价值（摘自放大灯公众号） https://m.mcbbbk.com/newsview347852.html
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