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「典藏综述」百年条件恐惧研究，在慢性疼痛中“泛起的涟漪”

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2024-10-08 06:05

自沃森（John B.Watson）“小阿尔伯特”（Little Albert）的案例研究以来，人类条件恐惧研究取得了极大的进步。这篇综述将重点放在使用外在条件性刺激（CSs）和非有害厌恶性刺激作为非条件刺激（USs）的恐惧调节研究如何扩展到用于慢性疼痛研究。

通过不同的刺激（本体和内部的条件性刺激，和疼痛刺激的非条件刺激）我们可以描述不同疼痛相关的恐惧适应模式。这些模式已经用来研究与疼痛相关的恐惧（如害怕运动、害怕触摸、害怕内脏刺激，害怕性行为），和相关的慢性疼痛（如肌肉骨骼疼痛、神经性疼痛、内脏疼痛和生殖器疼痛)。

研究显示，患有慢性疼痛会损害安全学习和造成过度的恐惧泛化，在患有焦虑障碍的人中也观察到学习异常。基于恐惧消退的治疗方案已经被用于减少与疼痛相关的恐惧，增加各种慢性疼痛障碍患者的日常功能。

100年前，当沃森试图使用科学的方法进行研究，人类情感实验研究开始了(Watson & Rayner, 1920)。当时关于情感的主流观点有两类：弗洛伊德的观点认为所有情感都可以从“性”（或者沃森称之为“爱”）中单独获得，而桑代克认为人类一系列情绪是与生俱来的。与当时主流观点不同，沃森则认为有三种基本的，不需学习的情绪：恐惧、愤怒和爱（由简单刺激非条件激发）(Watson & Morgan, 1917)。受巴甫洛夫关于条件反射的工作启发，他进一步提出，通过条件反射，这些天生的情感可以和其他刺激“相链接”。

在《条件情感反应》一书中，沃森通过“小阿尔伯特”的开创性案例研究对自己的理论进行了检验。该案例研究的对象是9月大的男童小阿尔伯特，通过多次在他与一只白鼠接触时发出响亮声音，成功使他对这只白鼠产生了恐惧(Watson & Rayner, 1920)。此外，他对这只白鼠的恐惧似乎“转移”到类似的物体上，如白兔、海豹皮大衣等。

自从沃森的第一次实验以来，人类条件恐惧的理论得到了完善和丰富，并开始进行临床实践(Craske, Hermans, & Vansteenwegen, 2006)。首先，条件作用的术语发生了变化：沃森创造的“依恋”、“转移”、“分离”和“再条件作用”现在分别被称为获得、泛化、消退和逆条件作用。此外，人类条件恐惧的研究已经扩展到在实验室中模拟恐惧消退后的复发(例如重现、重建、快速重新获得和自发恢复)(Vervliet, Craske, & Hermans, 2013)。

实验范式也已经变得成熟。例如，小艾伯特在习得过程中只接触到一个线索（白鼠），而现在大多数条件恐惧研究采用不同的范式来控制非关联过程，如定向反应和习惯化以及一般反应的个体间差异(Lonsdorf et al., 2017)。

更具体来说，一个条件刺激与一个非条件刺激配对，内在地引发恐惧（非条件反应），而第二个刺激不是条件刺激。在与非条件刺激重复配对后，条件刺激将在没有非条件刺激的情况下开始引发条件反应。此外，其他如试验次数、加固率、样本大小，以及条件刺激和非条件刺激的形态、强度和持续时间，也因具体研究问题而异。

当威胁来自身体内部时：与疼痛相关的恐惧和恐惧回避模型

疼痛是身体受到伤害的一个明显信号，因此成为大脑进行学习的强大动力。国际疼痛研究协会（IASP）将疼痛定义为“与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快的感觉和情感体验，或用这种损伤描述的体验”(Merskey & Bogduk, 1994)。疼痛促使个体采取行动，来恢复身体的完整性。因此，疼痛可以被认为是一种（为了减少进一步伤害）先激发防御反应的心理状态，进而为了从伤害中恢复的康复行为(Bolles & Fanselow, 1980; Wall, 1979)。

鉴于其本质上作为伤害信号的性质，疼痛优先于预测性学习。这是因为通过识别疼痛和身体伤害发生之前的线索，生命体能够采取保护行为来限制或避免疼痛的负面影响。有时，疼痛是无法避免的，但准确地预测疼痛可以让身体采取一些行动来暂时缓解疼痛或减少痛苦。

巴甫洛夫条件反射是对有害事件进行预测性学习的主要机制（Vlaeyen，2015）。例如，当一个人在向前弯腰（外在条件刺激）捡起某物后出现背部疼痛（非条件刺激）时，这种最初是中性的弯腰行为可能发出身体受到伤害的信号，并开始触发防御反应。

我们可以在人体三个反应系统中观察到防御反应激活：心理生理反应(如肌肉张力增加，scr升高），认知反应(如灾难性的想法，恐惧）和行为反应(如逃跑与回避）(Bradley & Lang, 2000; Meulders, 2019)。不仅动作可以先于疼痛，其他的感官线索(如身体姿势），本体感受线索(如内脏感受，嗅觉）和外部刺激信号(如视觉、听觉和触觉）都可能是疼痛开始的信号，成为疼痛的外在条件刺激。

疼痛相关条件恐惧的实验模型

尽管恐惧回避模型在急性疼痛过渡到慢性疼痛的理论中占主导地位，与疼痛相关的恐惧和回避是慢性疼痛的临床特征症状，并且基于消退的治疗方案正在临床中实施，但对其潜在机制的实验研究一直滞后(Vlaeyen, Morley, Linton, Boersma, & De Jong, 2012)。

在针对焦虑症的条件恐惧研究中，不仅不同的外在条件性刺激可能与疼痛有关，非条件刺激也是痛苦需要忍受的。然而仅仅在十年前，有针对性的和疼痛相关的恐惧调节范式才开始出现。不同的症状的实验室模型被用于研究不同疼痛程度下的潜在学习机制，包括肌肉骨骼疼痛、内脏和腹部疼痛，复杂性局部痛综合症和生殖器疼痛。

图一：慢性疼痛的恐惧回避模型：用慢性背部疼痛导致害怕运动带来的疼痛为例子。A. US=非条件刺激， UR=非条件反应。B、获得与疼痛相关的恐惧：CS+（即向前弯腰）=伴随疼痛非条件刺激的条件刺激，触发 CR=条件反应；CS-（向后倾）=不伴随疼痛非条件刺激，不触发CRs。C、疼痛相关恐惧的泛化：GSs=泛化刺激（即CS+和CS-之间的新的中间运动）靠近CS+（如GS1）也能触发CRs。在慢性疼痛患者中，靠近CS的GSs（如GS3）也会触发CRs=“过度泛化”或过度恐惧概括。D、消除与疼痛相关的恐惧：在没有疼痛的情况下暴露于CS+，我们/害怕的伤害（如背部神经断裂）会导致CRs的减少，并为CS+建立新的行为模式。

当肌肉骨骼疼痛时，本体感觉信息（如运动、身体姿势）对于预测疼痛特别有用。例如最初的中性运动（弯腰捡起某物）与（增加的）疼痛（背部疼痛）匹配时，可能会发出身体收到伤害的信号，并引起对运动相关疼痛的恐惧和刺激回避行为（见图1B）。这种由“可预测的疼痛”引发的提示性疼痛相关恐惧可用于模拟肌肉骨骼局部疼痛综合征，如腰痛、颈痛和上肢疼痛。

然而，一些患者报告在疼痛（增加）之前没有特定提示的自发疼痛爆发(Johnson, Zautra, & Davis, 2006)。如果没有特定的线索来预测疼痛的发生，或者当患者无法察觉某些线索与疼痛之间的偶然性时(Baas, van Ooijen, Goudriaan, & Kenemans, 2008)，疼痛被认为是不可预测的。

在看起来“不可预测的疼痛”的情况下，长期的疼痛发生前的其他线索被认为是预测疼痛的最佳因素，从而产生与线索相关的恐惧。这种与疼痛相关的恐惧较少受到刺激的约束，表现为持续的预期焦虑（即知道疼痛会发生，但不知道确切时间），这是广泛疼痛障碍的典型表现，如纤维肌痛 (Meulders, Vandebroek, Vervliet, & Vlaeyen, 2013; Meulders, Vansteenwegen, & Vlaeyen, 2011)。

除本体感觉信息外，其他非伤害性躯体感觉（如触觉信息），可在伤害性刺激开始之前或同时发生，因此帮助疼痛相关的学习。与痛觉相关的触摸恐惧症（即无害触摸引起的疼痛）在神经性疼痛和复杂性局部痛综合症等多种慢性疼痛情况下非常普遍，但其受到的关注远远少于对运动的恐惧。

例如，下肢有复杂性局部痛综合症的人在触摸受影响的身体（CS+）时感到疼痛（US）增加后，可能会产生触摸恐惧（CR），这反过来又可能造成对受影响肢体的触觉刺激的回避，例如避免接触妨碍行走的表面（即接触地板时的触觉反馈），导致进一步限制行动能力和加深残疾程度。

对于功能性胃肠道疾病(Drossman & Hasler, 2016) 患者，包括肠道疾病（如肠易激综合征、功能性腹泻、便秘和腹胀）和食道疾病（如功能性胃灼热，功能性胸痛），与内脏或胃肠道特异性相关的焦虑被认为造成了病症的维持和恶化。病人将正常的内脏感觉（如饥饿、气体、饱腹感）解释为可能会增高身体敏感的威胁，进而可能发展为对内脏感觉的恐惧，导致逃避可能出现内脏感觉的情况 (Van Oudenhove et al., 2016)。

因为这种回避行为往往与实际症状不成比例，它会妨碍日常功能，成为患者的负担。例如，一位肠易激综合征患者与朋友约好聚餐，但将因为饥饿导致的胃的响声解释为腹泻的前兆，引发担忧和恐惧（“我必须跑去洗手间”，“如果我不能及时赶到那里怎么办”），最终取消了她的计划（即回避；“我不想破坏今晚”，“没人会理解我”）。

疼痛相关的恐惧可能是导致性交困难（即性交引发的外阴阴道疼痛，没有明确的生物医学原因）和其他类型的慢性生殖器疼痛的关键因素(Thomten & Linton, 2013)。适应的性交困难恐惧回避模型(Dewitte, Borg, & Lowenstein, 2018; Dewitte, Van Lankveld, & Crombez, 2011)认为，在性交过程中最初的疼痛体验可能导致疼痛相关的恐惧、对性行为的恐惧和预期性焦虑，这些在未来的性体验中可能会减少性唤起，导致阴道干燥，盆底高渗，进而使生殖器孔缩小增加摩擦，增加了性交过程中疼痛的可能性。如果这种与疼痛有关的恐惧随后导致性回避行为，则患者失去矫正学习的机会，从而导致慢性功能障碍和其他负面影响（内疚、羞耻、感觉异常）。

慢性疼痛的体内暴露疗法

减少恐惧一直是治疗不同慢性疼痛病症的重要目标。基于暴露疗法的认知行为治疗主要针对慢性肌肉骨骼疼痛 (Vlaeyen et al., 2012)患者恐惧的运动和活动，以及功能性胃肠道疼痛障碍(Craske et al., 2011) 和生殖器疼痛(ter Kuile, Both, & van Lankveld, 2010)中的互感信号。这些治疗的目的首先是解决功能性残疾，但在某些情况下，它们也通过替代物来降低疼痛强度(de Jong et al., 2008)。

行为实验通常是在体内暴露治疗过程中进行的，试图推翻已经建立的与疼痛或特定运动伤害有关的错误预期。在行为实验中，伤害预期（即疼痛等于伤害）受到了挑战，但疼痛预期本身并没有被推翻。事实上，在治疗开始时，疼痛和恐惧甚至可能会增加，尽管患者体验到他们预测的伤害（如背部的神经折断）不会在害怕的运动/活动（如举起一个重的箱子）之后发生。

这种方法强调在治疗期间的习惯化（随着时间的推移，因为暴露导致恐惧反应的减少），这不一定代表了纠正性学习，但其中违反预期的部分至关重要。因为消退学习是脆弱且与环境相关的，巩固这种新的抑制性学习并促进其推广到新的环境和其他活动仍然具有挑战性(Goubert, Crombez, & Lysens, 2005; Goubert, Francken, Crombez, Vansteenwegen, & Lysens, 2002)。

因为很难实现持续的行为改变，而且经常会复发，所以并不是每个人都会选择暴露疗法。目前存在放弃率高，效果不大，治疗的基本原理往往很难被疼痛患者接受的困难，需要进行更多的研究，对于不同人群找到不同的有效方法，并进一步根据个人需要调整治疗方案(Vlaeyen & Morley, 2005)。

参考文献：

1.Bradley, M. M., & Lang, P. J. (2000). Measuring emotion: Behavior, feeling, and phy- siology. Cognitive neuroscience of emotion, 25, 49–59.

2.Bolles, R. C., & Fanselow, M. S. (1980). A perceptual-defensive-recuperative model of fear and pain. Behavioural and Brain Sciences, 3, 291–301.

3.Craske, M. G., Hermans, D., & Vansteenwegen, D. (2006). Fear and learning: From basic processes to clinical implications. Washington, DC: American Psychological Association. Craske, M. G., Hermans, D., & Vervliet, B. (2018). State-of-the-art and future directions for extinction as a translational model for fear and anxiety. Philosophical Transactions of the Royal Society of London B Biological Sciences, 373.

4.Craske, M. G., Wolitzky-Taylor, K. B., Labus, J., Wu, S., Frese, M., Mayer, E. A., et al.(2011). A cognitive-behavioral treatment for irritable bowel syndrome using inter- oceptive exposure to visceral sensations. Behaviour Research and Therapy, 49, 413–421.

5.de Jong, J. R., Vangronsveld, K., Peters, M. L., Goossens, M. E., Onghena, P., Bulte, I., et al. (2008). Reduction of pain-related fear and disability in post-traumatic neck pain: A replicated single-case experimental study of exposure in vivo. The Journal of Pain, 9, 1123–1134.

6.Dewitte, M., Borg, C., & Lowenstein, L. (2018). A psychosocial approach to female genital pain. Nature Reviews Urology, 15, 25–41.

7.Dewitte, M., Van Lankveld, J., & Crombez, G. (2011). Understanding sexual pain: A cognitive-motivational account. Pain, 152, 251–253.

8.Drossman, D. A., & Hasler, W. L. (2016). Rome IV—functional GI disorders: Disorders of gut-brain interaction. Gastroenterology, 150, 1257–1261.

9.Goubert, L., Crombez, G., & Lysens, R. (2005). Effects of varied-stimulus exposure on overpredictions of pain and behavioural performance in low back pain patients. Behaviour Research and Therapy, 43, 1347–1361.

10.Goubert, L., Francken, G., Crombez, G., Vansteenwegen, D., & Lysens, R. (2002). Exposure to physical movement in chronic back pain patients: No evidence for generalization across different movements. Behaviour Research and Therapy, 40, 415–429.

11.Hermans, D., Baeyens, F., & Vervliet, B. (2013). Generalization of acquired emotional responses. Handbook of cognition and emotion, 117–134.

12.Kattoor, J., Gizewski, E. R., Kotsis, V., Benson, S., Gramsch, C., Theysohn, N., et al. (2013). Fear conditioning in an abdominal pain model: Neural responses during as- sociative learning and extinction in healthy subjects. PloS One, 8, e51149.

13.Lonsdorf, T. B., Menz, M. M., Andreatta, M., Fullana, M. A., Golkar, A., Haaker, J., et al. (2017). Don't fear 'fear conditioning': Methodological considerations for the design and analysis of studies on human fear acquisition, extinction, and return of fear. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 77, 247–285.

14.Lonsdorf, T. B., & Merz, C. J. (2017). More than just noise: Inter-individual differences in fear acquisition, extinction and return of fear in humans - biological, experiential, temperamental factors, and methodological pitfalls. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 80, 703–728.

15.Merskey, H., & Bogduk, N. (1994). Classification of chronic pain, IASP task force on tax-onomy. Seattle, WA: International Association for the Study of Pain Press. Also available online at: www.iasp-painorg.

16.Meulders, A. (2019). From fear of movement-related pain and avoidance to chronic pain disability: A state-of-the-art review. Current Opinion in Behavioral Sciences, 26, 130–136.

17.Meulders, A., Vandebroek, N., Vervliet, B., & Vlaeyen, J. W. (2013). Generalization gradients in cued and contextual pain-related fear: An experimental study in healthy participants. Frontiers in Human Neuroscience, 7, 345.

18.Meulders, A., Vansteenwegen, D., & Vlaeyen, J. W. (2011). The acquisition of fear of movement-related pain and associative learning: A novel pain-relevant human fear conditioning paradigm. Pain, 152, 2460–2469.

19.ter Kuile, M. M., Both, S., & van Lankveld, J. J. (2010). Cognitive behavioral therapy for sexual dysfunctions in women. Psychiatric Clinics of North America, 33, 595–610.

20.Thomten, J., & Linton, S. J. (2013). A psychological view of sexual pain among women: Applying the fear-avoidance model. Women's Health, 9, 251–263.

21.Vlaeyen, J. W. S. (2015). Learning to predict and control harmful events: Chronic pain and conditioning. Pain, 156(Suppl 1), S86–S93.

22.Vlaeyen, J. W. S., & Morley, S. (2005). Cognitive-behavioral treatments for chronic pain: What works for whom? The Clinical Journal of Pain, 21, 1–8.

23.Van Oudenhove, L., Levy, R. L., Crowell, M. D., Drossman, D. A., Halpert, A. D., Keefer, L., et al. (2016). Biopsychosocial aspects of functional gastrointestinal disorders: How central and environmental processes contribute to the development and expression of functional gastrointestinal disorders. Gastroenterology, 150, 1355–1367 e1352.

24.Watson, J. B., & Morgan, J. (1917). Emotional reactions and psychological experi- mentation. American Journal of Psychology, 28, 163–174.

25.Watson, J. B., & Rayner, R. (1920). Conditioned emotional reactions. Journal of Experimental Psychology, 3, 1.

编译作者：CoCo（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）