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【CVIA研究论文】卡格列净可能通过AMPK/PGC-1α/Nrf2信号通路调节HFpEF大鼠铁死亡机制

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2024-10-13 04:56

随着人口老龄化以及肥胖、糖尿病、高血压等慢性病患病率的增加，射血分数保留心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）已成为全球范围内心衰的常见表现类型，并以临床异质性为特点，不仅给临床诊断带来了挑战，也给临床治疗提出了个性化的治疗要求。然而，多项大型临床试验表明应用传统心衰药物治疗HFpEF未能显著改善此类患者的临床结局。直至2021年EMPEROR-Preserved研究和2022年DELIVER研究结果揭晓，给HFpEF治疗指明了新方向。结果显示，无论患者是否合并糖尿病，新型降糖药物恩格列净和达格列净均显著降低了HFpEF患者的主要复合终点事件（心血管死亡和心衰住院）发生率。恩格列净和达格列净是钠葡萄糖共转运蛋白-2（sodium-glucose cotransporters-2，SGLT2）抑制剂的代表药物。近年来，SGLT2抑制剂因在2型糖尿病以及心衰患者中显著的心血管获益而备受关注，但具体作用机制目前尚不明确。因此，我们通过高盐饲料喂养Dahl盐敏感大鼠以构建高血压诱导的HFpEF模型，并在早期给予卡格列净干预，旨在探讨卡格列净对HFpEF大鼠心功能的影响及其可能存在的获益机制。

结果证实：

1.卡格列净可改善HFpEF大鼠心功能，其机制可能与调节铁死亡有关。

铁死亡是一种铁依赖的可调节的程序性细胞坏死方式，涉及铁代谢、脂质代谢、氨基酸代谢等多种代谢过程，以脂质过氧化物生成、活性氧超载和谷胱甘肽消耗等为标志性改变。先前研究提示铁死亡参与了包括心衰在内的多种心血管疾病、肾脏疾病、神经系统疾病及肿瘤等的病理生理过程。在此过程中，铁蛋白中铁蛋白重链（ferritin heavy chain，FTH1）可螯合众多铁原子，保护细胞免受游离铁损伤，维持铁稳态。细胞膜和细胞器膜磷脂中的多不饱和脂肪酸在酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（acyl-CoA synthetase long-chain family member 4，ACSL4）的作用下酰基化后酯化、氧化生成脂质过氧化产物，这些产物在谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）催化下转化为无毒产物。也就是说，在细胞内铁过载、脂质过氧化物生成过多或GPX4活性降低等情况下，铁死亡可能被激活。我们在HFpEF组大鼠心肌组织中观察铁蓄积，ACSL4表达增加和FTH1表达减少，这表明HFpEF发生时铁死亡被激活，而卡格列净干预可改善上述铁死亡指标，故卡格列净改善HFpEF大鼠心功能的机制可能与调节铁死亡有关。但GPX4作为铁死亡机制中的重要标记物，其表达水平未见显著组间差异，分析其原因，铁死亡诱导剂包括抑制溶质载体家族7成员11的物质、抑制GPX4酶活性的物质、调控线粒体电压依赖性阴离子通道的物质、调节P53的物质等等。因此，我们推测谷胱甘肽合成的减少是关键，而不是GPX4失活，这在我们之前的研究中已经得到了验证。

2.铁死亡调节可能由AMPK/PGC-1α/Nrf2信号通路激活所致。

一磷酸腺苷活化蛋白激酶（Adenosine monophosphate activated protein kinase, AMPK）是我们熟知的能量传感器和代谢调节剂，不仅可以通过调节过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子-1α (PGC-1α)调控线粒体生物合成，调节细胞代谢状态，还可以通过PGC-1α对核因子E2相关因子2 (Nrf2)的诱导作用来调节氧化应激反应。Nrf2是调控细胞氧化应激状态的最重要的转录因子之一，同时也是维持细胞氧化还原稳态的关键因子之一，可介导一系列防御系统抗氧化蛋白，如醌氧化还原酶1和血红素加氧酶-1（Heme oxygenase 1, HO-1）等的表达，进而减轻活性氧和亲电体引起的细胞损伤。但是HO-1一方面可将血红素铁降解为Fe2+、肝素和一氧化碳，加重铁负荷，但同时又可抗氧化，减轻氧化应激反应，足以表明其对铁死亡机制的双重调控作用。在本研究中，我们探讨了卡格列净是否可以激活AMPK/PGC-1α/Nrf2信号通路以调控铁死亡过程，结果显示在卡格列净干预组AMPK/PGC-1α/Nrf2信号通路得以激活，且HO-1表达水平较心衰组升高，提示其抗氧化作用可能超过其血红素铁的降解作用，铁死亡调节可能由AMPK/PGC-1α/Nrf2信号通路激活所致。

在本研究中，我们不仅证实了卡格列净可以改善HFpEF大鼠左心室重构及左心室舒张功能，还提出了卡格列净可能通过AMPK/PGC-1α/Nrf2信号通路调节HFpEF大鼠铁死亡机制，进而改善心功能，为SGLT2抑制剂心血管获益机制提供了新思路。但未应用铁死亡相关诱导剂或阻断剂以及基因敲减技术等对该信号通路加以佐证，目前无法证明其上下游关系，在今后的研究中，我们拟应用细胞实验对该结论加以补充，进一步验证上游通路的可靠性。

述评者简介：

马赛

马赛（河北省人民医院疼痛科主治医师、博士）

研究领域：心力衰竭、冠心病、高血压等心血管疾病的基础与临床研究。

通讯作者简介：

郭艺芳

郭艺芳，医学博士，博士研究生导师，河北省人民医院副院长，兼任中国医师协会高血压专业委员会副主委、中华医学会老年医学分会委员、中国老年医学会高血压分会副会长、河北省医学会老年医学分会主委、河北省医师协会高血压专业医师分会主委等职，CVIA编委。

https://www.scienceopen.com/hosted-document?doi=10.15212/CVIA.2022.0024

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Cardiovascular Innovations and Applications（CVIA）期刊是长城国际心脏病学大会（长城会）的官方期刊。自2015年创刊以来，CVIA已连续出版6卷，每篇文章都凝聚着全球心血管专家的智慧结晶。CVIA期刊由首都医科大学附属北京安贞医院、郑州大学第一附属医院心血管病医院董建增教授和佛罗里达大学健康学院的Jamie Beth Conti教授担任共同主编，由来自爱尔兰的Compuscript公司负责出版工作。

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