首页 > 分享 > 【科技前沿】Nat Commun丨章卫平团队揭示果糖对锰代谢与血氨清除的调节作用

【科技前沿】Nat Commun丨章卫平团队揭示果糖对锰代谢与血氨清除的调节作用

萌宠菠菠乐园
2024-10-13 04:57

微量元素锰（Manganese, Mn）参与调节体内多种锰依赖性蛋白酶（如精氨酸酶、谷氨酰胺合成酶、丙酮酸羧化酶、锰超氧化物歧化酶、半乳糖基转移酶等）的活性，在发育、代谢、抗氧化和免疫反应等生命过程中发挥重要作用。随着经济的发展和人们生活方式的转变，膳食果糖的摄入呈现明显增加的趋势。大量临床资料和动物实验研究表明，果糖过量摄入与痛风、肥胖、非酒精性脂肪肝、2型糖尿病、高血压等心血管疾病密切相关。然而，有关果糖摄入过量对锰代谢的影响未见研究报道。

近日，海军军医大学基础医学院章卫平教授团队在Nature Communications发表了最新研究成果：Fructose Overconsumption Impairs Hepatic Manganese Homeostasis and Ammonia Disposal，首次揭示了果糖摄入过量会导致肝脏锰稳态失调和氨清除能力下降。

研究人员发现高果糖饲料喂养的小鼠肝脏锰含量明显降低，而血、肠道、肾脏等组织中的锰含量并不明显变化，同时钙、铁、铜、锌等金属元素的稳态也不受影响。进一步研究发现，膳食果糖导致胆汁中锰排出增多，而不影响肠道锰的吸收。相应地，高果糖饮食导致肝脏锰依赖的精氨酸酶和锰超氧化物歧化酶（Mn-SOD）的活性显著降低，而其蛋白表达水平并无明显变化。鉴于肝脏精氨酸酶是参与尿素循环和血氨清除的关键酶，研究人员利用四氯化碳诱导的肝损伤小鼠模型研究发现，高果糖饮食可进一步损害肝功能障碍小鼠的血氨清除能力。

在机制方面，研究人员发现果糖摄入可以上调肝脏锰外排基因Slc30a10的mRNA表达，而不影响其它已知具有锰外排或摄入功能的转运蛋白的mRNA表达水平。利用AAV介导的肝脏过表达Slc30a10可以模拟果糖对肝脏锰含量、精氨酸酶活性、锰超氧化物歧化酶活性和血氨处理能力的调节效应。为了进一步明确Slc30a10在果糖调节肝脏锰稳态中的重要作用，研究人员建立了肝脏特异性Slc30a10敲除小鼠，发现该模型小鼠的血锰水平、肝脏锰含量和精氨酸酶活性均大幅升高，并且丧失了对膳食果糖的反应性，表明Slc30a10是果糖调节肝脏锰稳态所必需的。

碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）是调节果糖代谢的关键转录因子，在调节脂质从头合成、糖异生等生物学过程中发挥重要作用。为探讨果糖调节Slc30a10表达的转录调控机制，研究人员利用肝脏特异性ChREBP基因敲除（ChLO）小鼠，研究发现ChREBP缺陷导致普食喂养小鼠肝脏Slc30a10表达水平下调、肝脏锰含量和精氨酸酶活性显著升高，更为有意思的是，还消除了果糖对上述指标的调节效应，表明ChREBP是果糖调节肝脏Slc30a10表达和锰稳态所必需的。染色质免疫沉淀实验和荧光素酶报告基因等生化机制分析结果表明， ChREBP可以与Slc30a10基因启动子结合并能增强其基因转录活性。