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vBNST调控对不可预测威胁信号反应的神经环路机制

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2024-10-15 13:34

恐惧是由具体的可预测的严重威胁刺激引起的,而焦虑是由模糊的不可预测的威胁刺激引起的。目前,与恐惧和焦虑相关的神经环路均已有较多的研究,然而在焦虑中与不可预测的威胁信号相关的神经环路还尚不明确。中国首次全国性精神障碍流行病学调查报告显示,焦虑障碍患病率最高,年患病率5.0%,终身患病率7.6%。因此,对焦虑症的治疗应当引起研究者的重视,故揭示调控对不可预测威胁信号防御机制的神经环路对指导治疗焦虑症等精神疾病具有重大意义。之前研究报道腹侧终纹床核(the ventral bed nucleus of the stria terminalis,vBNST)被不可预测的威胁信号选择性激活,且vBNST的失活会降低小鼠在不可预测的威胁期间的冻结水平,这提示vBNST参与小鼠对不可预测威胁信号的冻结反应。vBNST中存在多种类型的神经元,然而vBNST中哪一类神经元及其相关神经环路参与调控不可预测威胁信号的反应仍然未知。为了回答以上问题,我们首先通过建立条件性声音刺激(conditioned stimulus,CS)行为学模型结合转基因小鼠和在体光纤记录系统探究了 vBNST中参与不可预测威胁信号反应的神经元类型。我们发现vBNST脑区的γ-氨基丁酸能神经元(vesicular GABA transporter,Vgat)神经元而非谷氨酸能(vesicular glutamate transporter 2,Vglut2)神经元在不可预测的条件性声音刺激(CS-),而不在可预测的条件性声音刺激(CS+)测试阶段激活。我们进一步利用光遗传学明确了 vBNST中的Vgat和Vglut2神经元对不可预测威胁信号的调控作用,即光遗传抑制vBNST脑区的Vgat神经元而非Vglut2神经元能够显著降低小鼠在CS-测试阶段的冻结反应。为了探究vBNST参与不可预测威胁信号反应的相关神经环路基础,我们利用逆向跨单突触病毒追踪,对在CS-测试阶段激活的神经元进行逆追并从全脑水平进行分析,发现其输入主要来自皮层、杏仁核、下丘脑等脑区。为了进一步探究其环路调控机制,我们结合在体光纤记录和光遗传等技术,发现岛叶皮层(insular cortex,IC)投射到vBNST的神经元在CS+和CS-中激活,且抑制IC-vBNST环路降低小鼠在CS-而非CS+中的冻结水平。其次,我们利用去甲肾上腺素(noradrenaline,NE)探针监测了 vBNST中Vgat神经元接受的NE在CS+和CS-中的释放情况,我们发现在CS+和CS-测试阶段均有NE的增加且通过给药抑制NE释放或NE信号的激活能够降低小鼠对CS-而非CS+测试阶段的冻结水平。我们的结果揭示:1:vBNST的GABA能神经元而非谷氨酸能神经元调控小鼠对不可预测威胁信号的反应;2:vBNST在CS-测试阶段激活神经元的主要输入来自皮层、杏仁核、下丘脑等脑区;3:IC-vBNST环路调控小鼠对不可预测威胁信号的反应;4:vBNST接受的NE信号调控小鼠对不可预测威胁信号的反应。综上所述,本研究提供了 vBNST中GABA能神经元,IC-vBNST环路和vBNST接受的NE信号参与调控对不可预测威胁信号反应的直接证据,深化了对焦虑症相关精神疾病发病机制的认识,有望为焦虑症相关精神疾病的治疗提供新的靶点。

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