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自杀行为的影像遗传学研究进展

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2024-10-15 13:38

自杀是在死亡意愿下由自我伤害导致的死亡,是一个不容忽视的公共健康问题。调查显示,自杀是全世界15至24岁人群死亡的首要原因,全球每年约有80万人死于自杀[1]。美国疾病控制和预防中心(Centers for Disease Control and Prevention,CDC)将自杀式的自我暴力分为自杀、自杀未遂和自杀意念。自杀和自杀未遂都是以自杀意念为前提的一种行为。

影像遗传学结合遗传学和影像学,将脑成像技术融入遗传学研究,为自杀行为的生物学机制研究提供了新的方法和切入点。常用的影像技术有结构性磁共振成像(structural magnetic resonance imaging,sMRI)、功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)、正电子发射断层扫描成像(positron emission tomography,PET)、单光子发射计算机断层扫描(single-photon emission computed tomography,SPECT)及脑磁图(magnetoencephalography,MEG)等。sMRI常被用于无创性的探究人脑体积、厚度等结构特征;fMRI通过测量血氧依赖水平(blood oxygen level dependent,BOLD)信号来研究脑活动变化,从而反映脑功能的情况;PET、SPECT通过使用放射性示踪剂来测量脑区的代谢过程或其他生理活动变化;MEG则通过记录神经细胞生物电流的磁场变化来反映大脑活动。

遗传学研究表明,自杀行为涉及多个候选基因,如5-羟色胺系统、多巴胺系统、神经营养因子和下丘脑-垂体-肾上腺轴基因等,基因间的交互作用也会影响自杀行为。影像学研究发现,自杀行为与额叶、杏仁核、丘脑、海马等多个脑区的结构和功能改变有关,这些脑区与记忆、执行控制等认知功能及情绪密切相关。本文从与自杀行为有关的5-羟色胺系统、电压门控Ca2+通道α-1C亚通道(calcium voltage-gated channel subunit alpha1 C,CACNA1C)、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)、纺锤体和着丝粒复合体亚基2(spindle and kinetochore associated complex subunit 2,SKA2)等基因及其相关脑区进行综述,以期对自杀行为的影像遗传学机制进行深入探讨,为自杀干预提供新思路。

自杀行为与5-羟色胺系统基因的影像遗传学研究

5-羟色胺转运体(serotonin transporter,5-HTT)和色氨酸氢化酶(tryptophan hydroxylase,TPH)基因是自杀行为研究的候选基因。影像遗传学研究发现,5-HTT和TPH基因有重要作用。

5-HTT基因是常见的情绪调节的重要候选基因,编码5-HTT蛋白。5-HTT位于5-羟色胺神经元中,调节5-羟色胺的神经传递。研究表明,抑郁症自杀死亡者前额叶皮层(prefrontal cortex,PFC)、下丘脑和脑干中5-HTT浓度下降,自杀未遂抑郁症患者中脑5-HTT结合显著降低[2],自杀未遂者苍白球体积和5-HTT结合潜能呈负相关[3]。另有研究揭示,自杀未遂抑郁症患者右侧背外侧前额叶皮层(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)的脑局部葡萄糖代谢率较低[4],在使用芬氟拉明(5-羟色胺能激动剂)后这一差异大约增加了1倍。

此外,5-HTT基因有一个常见的多态性为5-HTT基因启动子多态性(serotonin-transporter-linked polymorphic region,5-HTTLPR),其s等位基因常被认为会增加自杀风险。研究揭示,有更强环境依赖性的s等位基因携带者在生活压力事件后更可能患抑郁症,出现自杀意念或自杀尝试,左侧杏仁核-前扣带回的功能耦合在其中起调节作用[5]。s等位基因转录活性降低可能与杏仁核反应升高相关,可导致焦虑相关的自杀企图、自杀行为及重度抑郁症[6]。而l等位基因携带者在面对恐惧刺激时,杏仁核的神经活动更有规律、激活更少,这就会使其对压力生活事件不太敏感,从而减少焦虑和自杀[7]。杏仁核和额叶之间的相互作用是有效情绪调节的核心。正常情况下的情绪下调可能依赖于PFC和背侧扣带回皮层的激活及杏仁核的抑制而实现,而s等位基因会增加杏仁核的活动,同时减少杏仁核与膝下前扣带回间的连接,使杏仁核功能紊乱,在行为上表现出焦虑增加,对生活压力事件的适应力减弱,这可能是导致情绪障碍[8],甚至是自杀的重要因素。

此外也有少数研究未发现自杀未遂者相关脑区的结构[9] 和连接强度[10] 的改变与5-HTTLPR 风险基因有关,这种结果的不一致可能受到种族、样本量或方法差异等因素的影响。综上,我们认为5-HTT相关基因表达在自杀行为中具有重要作用,5-HTTLPR的s等位基因可能导致杏仁核、扣带回等环路脑区功能异常,从而导致情绪失调、自杀行为等的出现。

TPH是5-羟色胺合成的限速酶,由TPH1和TPH2两种基因编码。TPH1基因在外周组织、松果体、下丘脑、杏仁核和垂体前叶中表达。研究发现,TPH1 rs1800532[11] 和rs1799913[12] 均与自杀密切相关。rs1800532和rs1799913的AA和CA基因型患者的右中央前回、右中央后回灰质体积(gray matter volume,GMV)均较CC基因型患者显著降低,提示GMV降低、rs1800532/rs1799913 A等位基因可能与抑郁症自杀未遂有关[13]。Zhang等[14]研究发现,左侧DLPFC的GMV降低与抑郁症严重程度及自杀意念有关,而右侧DLPFC和右侧腹内侧前额叶(ventrolateral prefrontal cortex,VLPFC)的GMV降低仅与自杀意念有关。总的来说,TPH1 rs1800532/rs1799913 A等位基因可能参与自杀未遂患者的发病机制,并涉及额叶中央前、后回GMV降低。中央前回是额叶的一部分,控制反应抑制的执行,而抑制控制功能受损与自杀倾向密切相关,但TPH1 rs1800532/rs1799913基因具体如何调控相关通路尚无清晰结论。

自杀行为与CACNA1C基因的影像遗传学研究

CACNA1C基因编码α-1C亚基,在认知记忆,树突及神经元发育、存活等过程中起重要作用。

研究发现,CACNA1C基因rs1006737、rs2007044的风险变异会导致重性抑郁障碍、双相情感障碍和精神分裂症患者的大脑结构和功能异常。其中大部分研究集中于rs1006737,如双相情感障碍患者的rs1006737与左外侧眶额皮层、前扣带皮层吻侧,以及额叶和顶叶皮层其他区域的厚度有关[15,16]。此外,遗传学研究发现,CACNA1C基因不仅与多种精神障碍相关,而且可能会导致自杀[17]。fMRI研究进一步表明,当自杀未遂者被呈现刀割的自杀刺激图片时,左侧丘脑的信号强度与CACNA1C基因中多个CpG位点的甲基化程度呈正相关,提示患者在刺激情景中无法抑制情绪反应或无法作出适应性反应而产生的自杀行为,可能是由CACNA1C基因调节的丘脑失调导致[18]。以往的影像遗传学研究也发现,rs1006737 A等位基因特别与双侧前额颞叶皮层和丘脑的激活增加相关[19],在一定程度上支持了上述结论。也有研究表明,rs1006737 A等位基因携带者的额叶和枕叶区域表面积更小[20],杏仁核的平均弥散量也更小[21],当患者观看负性刺激时,A等位基因纯合子青少年杏仁核BOLD信号增加,当他们被指示下调其对负性刺激的情绪反应时,其BOLD信号下降[22]。

上述研究提示,CACNA1C基因是重要的候选基因。rs1006737在各种精神障碍中被关注,并与额叶、颞叶、丘脑、杏仁核等多个脑区的功能和结构密切相关。在自杀行为中,丘脑可能起到更重要的作用。额叶-丘脑环路是认知和情绪过程中的关键环路,丘脑在CACNA1C基因的作用下出现功能失调,可能导致患者出现情绪失调和认知受损,从而导致自杀意念,甚至是自杀行为。总的来说,自杀行为的CACNA1C基因研究及影像遗传学研究尚在起步阶段,未来需进一步明确相关脑区与自杀行为患者CACNA1C基因间的关系。

自杀行为与GABA基因的影像遗传学研究

GABA是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质。GABA水平、神经元密度、受体分布改变等均与自杀行为关联。GABA能系统功能受损也与认知功能相关,如决策、工作记忆损伤等。

研究表明,GABRA6 rs3219151 T等位基因携带者压力相关的自杀风险升高[23],而GABRG2 rs211034 A等位基因则是自杀未遂的保护性因素,GA单倍型患者的自杀未遂发生率较低[24]。死后尸检研究发现,抑郁症自杀患者的前扣带回皮层谷氨酸能或GABA能突触传递相关的基因表达增强,相关基因表达增加可能仅与自杀行为有关,而与抑郁症状无关[25]。

近年GABA神经递质系统对神经回路的抑制调节受到关注。基于经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)的皮层抑制研究就是其在影像遗传学层面的表现。Lewis等[26] 通过TMS刺激左侧初级运动皮层(primary motor cortex,M1)发现,青少年抑郁症患者中GABAB调节的皮层抑制增加和自杀意念减少相关。其在另一项研究中也发现,自杀未遂的青少年抑郁症患者GABAB调节皮层抑制明显失调[27]。另有研究表明,较高频率的TMS刺激左侧DLPFC皮层产生的高强度皮层抑制作用,预示着该新型脑刺激对成人抑郁症自杀意念的改善,而这种改善效果依赖于额叶皮层GABA能中间神经元环路的调节[28]。但需注意,有研究认为GABAB调节的皮层抑制减少可能受到共病、年龄等因素的影响[29]。

综上,GABA基因与自杀行为密切相关,DLPFC、M1等功能脑区可能在其中起到重要作用。GABA能神经元在大脑中分布广泛,一些神经认知功能经由DLPFC通过GABA能神经元调节,而DLPFC的GABA能神经元异常则可能会导致认知功能损伤、自杀等出现。此外也发现不一致的结果,在未来的研究中应考虑到共病、年龄、被试人口学特征、药物治疗等干扰因素的影响。

自杀行为与SKA2基因的影像遗传学研究

SKA2基因位于染色体17q22,SKA2是纺锤体和着丝粒相关复合体的组成部分。精神疾病的表观遗传调控理论提出,甲基化介导的SKA2表达改变与自杀行为相关。另有研究表明,SKA2甲基化与高水平童年创伤个体自杀未遂的可能性增加有关[30],也预示着个体高频率的自杀想法和行为[31]。Yin等[32]研究显示,SKA2 rs9911583和rs8067682与自杀死亡显著相关。此外,Pandey等[33]研究发现,抑郁症、精神分裂症、有药物滥用和/或行为障碍的自杀患者SKA2蛋白和基因表达显著降低,尤其是在PFC区域降低更显著,提示自杀者SKA2基因表达的降低可能与精神病学诊断无关,仅与自杀行为有关。Sadeh等[34]进一步对自杀相关的创伤后应激障碍研究发现,SKA2基因甲基化与PFC厚度减少联系密切。PFC在高级认知控制中有重要作用,如复杂推理、认知灵活性等。这些高级认知控制功能紊乱可能引起冲动决策、悲观绝望和情绪失调,从而可能导致自杀行为。近期多项研究取得了一致结果,即PFC结构和功能的异常与抑郁症患者的自杀意念和行为有关[14,35]。

总的来说,SKA2基因的自杀行为影像遗传学研究提示,其与各类精神障碍产生的自杀行为有关,并可能是自杀行为与PFC结构和功能异常相关的调节因素,但是否脑区结构和功能变化在三者的关系中也起到调节或中介等作用尚未可知,未来需要进一步研究以明确影像遗传学中SKA2基因与自杀行为、相关脑区的关系。

自杀行为与其他基因的影像遗传学研究

细胞色素P450酶(cytochrome P450,CYP)是多数精神药物主要的代谢酶,影响药物代谢速度和血药浓度。CYP2C19基因在大脑皮层中有较高表达。CYP2C19*17是CYP2C19基因的一个重要变异等位基因,可导致基因转录水平和酶解能力的提高。研究表明,CYP2C19*17等位基因是抑郁症患者自杀倾向的风险等位基因,而CYP2C19缺失与健康对照者的双侧海马体积增加以及抑郁症患病率和抑郁严重程度较低有关[36]。反之,CYP2C19基因型的活跃会导致海马体积减少,抑郁症状加重和急性应激后海马活动的增加[36,37]。而海马作为被研究最多的边缘结构之一,在学习、记忆、压力适应、敏感性和情绪处理等方面发挥关键作用,其体积减少通常发生在自杀、抑郁症、创伤后应激障碍患者中[38,39,40],提示其体积减少可能是一种相关的内表型特征。

FK506结合蛋白51(FK506 binding protein 51,FKBP5)基因位于6号染色体,可调控FKBP5蛋白的表达,而FKBP5蛋白对应激反应的调控有重要作用。研究发现,rs3800373基因多态性与自杀显著相关,自杀者出现C等位基因、CC基因型和CA基因型的频率更高[41]。另有研究发现,rs3800373 C等位基因和rs1360780 T等位基因携带者右侧杏仁核体积增大[42]。脑网络研究显示,FKBP5 rs3800373、rs9296158、rs1360780和rs9470080高风险等位基因携带者有更低的频谱功率,与额岛叶皮层、背内侧前额叶皮层/前扣带回皮层和颞顶叶皮层的脑网络功能连接下降有关[43]。

综上,CYP2C19基因和FKBP5基因也与自杀风险相关,CYP2C19基因多态性可能通过影响大脑发育(如海马),来决定个体对压力、焦虑和自杀等相关疾病的易感性;杏仁核,以及额岛叶皮层、背内侧前额叶皮层、前扣带回皮层和颞顶叶皮层的脑区间功能连接与情绪加工密切相关,其功能失调可能与FKBP5风险等位基因携带者自杀意念或行为的产生存在联系,未来研究可进一步关注其他脑网络或环路在其中的作用。

总结和展望

自杀是一种复杂的生命现象,是神经生物学、心理社会等多种因素共同作用的结果,且这些因素互为因果。影像遗传学研究提供了一个新的角度,通过将个体遗传因素与脑影像结合来分析自杀行为差异标志,对自杀行为背后的神经心理机制研究有重要价值。自杀行为的影像遗传学研究中,5-羟色胺系统基因得到了较多证实,5-HTT、5-HTTLPR、TPH1基因是研究的焦点,可能通过与DLPFC、杏仁核、扣带回、额中央前后回等脑区的作用影响受试者的自杀意念及行为;CACNA1C基因在多种精神障碍中被关注,与自杀行为的关系也得到了一定研究,丘脑在CACNA1C基因作用下的功能失调可能起到关键作用;GABA、SKA2、CYP2C19和FKBP5基因也受到关注,涉及PFC、M1、海马、前扣带回皮层和颞顶叶皮层等脑区及脑网络的功能及结构变化(

表1

)。其他自杀意念或行为研究中常见的候选基因如脑源性神经营养因子、G蛋白偶联型CRH受体1、儿茶酚-氧位-甲基转移酶基因及N-甲基-D-天(门)冬氨酸受体基因,以及基因间的相互作用在自杀行为影像遗传学中研究较少,表明自杀行为的影像遗传学研究还有很长的路要走。

表1 自杀行为影像遗传学中候选基因与主要脑区汇总表

Table 1 Summary of candidate genes and major brain regions in the imaging genetics of suicidal behavior

基因
Gene 基因功能
Gene function 主要脑区
Major brain region 作者
Authors 5-HTT 情绪调节
Emotion regulation 苍白球 Globus pallidus,DLPFC Vang et al.[3]
Subletteet al.[4] 5-HTTLPR(s/l) 情绪调节
Emotion regulation 杏仁核、前扣带回
Amygdala,anterior cingulate cortex Vai et al.[5]
Kenna et al.[6] TPH1(rs1800532/rs1799913 A
等位基因 allele) 编码TPH,参与5-羟色胺合成
Coding for TPH and involving in the biosynthesis of serotonin 额叶中央前、后回
Precentral gyrus,postcentral gyrus Lee et al.[13] CACNA1C 认知记忆,树突及神经元发育、存活等
Memory,dendritic and neuronal development and survival,etc. 丘脑
Thalamus Kim et al.[18] GABA 中枢神经系统中主要的抑制性神经递质
The major inhibitory neurotransmitter in the central nervous system M1,DLPFC Lewis et al.[26]
Sun et al.[28] SKA2 纺锤体和着丝粒相关复合体的组成部分
A component of the spindle and kinetochore-associated complex PFC Pandey et al.[33]
Sadeh et al.[34] CYP2C19 影响药物代谢速度和血药浓度
Influencing the drug metabolic velocity and plasma-drug concentration 海马
Hippocampus Jukic et al.[36]
Persson et al.[37] FKBP5 参与情绪调节、应激反应调控
Emotion regulation and stress response regulation 额颞顶叶网络、杏仁核
Frontotemporal-parietal network,amygdala Fudalej et al.[41]
Hirakawa et al.[42]
Bryant et al.[43]5-HTT:5-羟色胺转运体;5-HTTLPR:5-羟色胺转运体基因启动子多态性;TPH1:色氨酸氢化酶1;CACNA1C:电压门控Ca2+通道α-1C亚通道;GABA:γ-氨基丁酸;SKA2:纺锤体和着丝粒复合体亚基2;CYP2C19:细胞色素P450 2C19;FKBP5:FK506结合蛋白51;DLPFC:右侧背外侧前额叶皮层;M1:初级运动皮层;PFC:前额叶皮层5-HTT:serotonin transporter;5-HTTLPR:serotonin transporter-linked polymorphic region;TPH1:tryptophan hydroxylase 1;CACNA1C:calcium voltage-gated channel subunit alpha1 C;GABA:γ-aminobutyric acid;SKA2:spindle and kinetochore-associated complex subunit 2;CYP2C19:cytochrome P450 2C19;FKBP5:FK506 binding protein 51;DLPFC:dorsolateral prefrontal cortex;M1:primary motor cortex;PFC:prefrontal cortex

此外,已有的研究结果也存在不一致,可能与对自杀行为的定义、分组不统一,共病、药物影响,研究样本量小及种族、性别和年龄差异等有关。未来需要对自杀进行同质化,并进行亚组分型,考虑基因遗传、外界环境压力及童年创伤等影响因素,从立体化纵向多维度的不同视角对自杀相关行为进行研究。

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