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年终述评 | 黄荷凤院士：2023年出生缺陷防控领域重大进展与突破

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2024-10-20 19:26

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—— HAPPY NEW YEAR ——

生育一个健康可爱的孩子是每个做父母的心愿，然而遗传及环境等多种不利因素，随时威胁着胎儿的健康。我国是人口大国，每年出生时临床可见的出生缺陷约20多万例。出生缺陷不仅影响家庭和谐幸福，还会造成沉重的社会经济负担。因此，出生缺陷的防控对提升出生人口素质具有重大意义。

新年伊始，我们有幸邀请中国科学院院士、复旦大学生殖与发育研究院黄荷凤院长，围绕出生缺陷防控领域的现状和重要研究成果进行了深入交流探讨，并对2024年出生缺陷防控领域进行了展望，更分享了临床与科研经验。

专家简介

黄荷凤院士

复旦大学生殖与发育研究院

中国科学院院士，英国皇家妇产科学院荣誉院士，发展中国家科学院院士，中国医学科学院学部委员。

复旦大学、浙江大学和上海交通大学讲席和特聘教授，博士生导师，主任医师，澳大利亚Adelaide大学和香港大学客座教授。973首席科学家，十二五国家科技支撑计划牵头人，863项目负责人，国家自然科学基金基础科学中心共同PI、重大国际合作项目负责人，国家重点研发计划重点专项负责人。教育部“生殖遗传”重点实验室主任，上海市胚胎源性疾病重点实验室主任。中国妇幼保健协会副会长，国际生殖遗传学会（ISRG）创会理事。在Nature 、Nature Medicine和PNAS等SCI杂志发表论文300余篇，以第一完成人完成国家科技进步奖两项。

请您介绍一下，2023年您的科研团队在出生缺陷防控领域取得了哪些重要研究成果？这些成果将如何改善我国出生缺陷防控现状？

出生缺陷在全球范围内都是影响人口健康水平的公共卫生问题，也是胎儿、婴幼儿死亡和先天残疾的主要原因。2023年我们团队在出生缺陷防控领域主要有三项重要的研究成果。第一个成果和第二个成果的推广可以弥补现有出生缺陷防控领域对单基因遗传病筛查不足的现状，第三个成果是直接造福了一个受疑难复杂出生缺陷疾病困扰多年的家庭。

单基因遗传病是导致出生缺陷的重要原因之一，按照遗传方式分为隐性遗传病和显性遗传病。由于多数常染色体隐性与X连锁遗传病在胎儿期没有明显的异常表现，携带者父母也没有相关疾病的家族史，直至生育隐性单基因遗传病患儿之后才会发现夫妻的生育高风险状态（即同时是某个常染色体隐性疾病的携带者或女方为某个X连锁遗传病的携带者）。已经有研究表明每个人都可能携带隐性遗传病的致病变异，人均2.8个，大约有2-4%的无家族史的育龄夫妻属于生育某种隐性遗传病的高风险夫妇。如果在备孕期或孕早期通过检测夫妇双方携带情况，进而对其进行遗传咨询及生育选择指导，通过产前诊断或者胚胎植入前检测对疾病进行阻断，就有可能降低此类疾病的生育风险，这一过程即为携带者筛查。

其实孕前携带者筛查早就有成功的实践了，最早可以追溯到20世纪70年代，主要针对特定疾病高危人群的单一疾病的筛查，防控效果很好：高发地中海贫血的国家，如塞浦路斯，自1973年开始实施地贫防控，采用全国强制性筛查，经过13年的努力，实现了重型地贫的“零”出生；我国广西地区在2010年推出的孕前筛查进行地中海贫血防治计划，使重型地贫患儿出生率从2010年的2.26/万下降至2020年的0.22/万，总体下降 90.26%。高通量测序技术的快速发展，使携带者筛查也逐步实现了从单一疾病向多种疾病，由特定高危种族人群到泛种族普通人群的转变。自2013年以来，美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)、美国妇产科医师学会(ACOG)等国际专业协会连续发布了多版指南或者声明，指导和推进多种疾病携带者筛查的临床应用。但截止目前，虽然已有不少扩展性携带者筛查在中国人群的应用研究，仍然尚缺乏针对中国人群携带者筛查的专家共识，为此中国妇幼保健协会生育保健分会牵头组织国内临床专家、辅助生殖专家、遗传学专家及实验室技术专家，就开展携带者筛查的实验室检测和临床实施过程中的核心内容与关键问题形成《针对生育人群的携带者筛查实验室和临床实践专家共识》，该共识由我们团队执笔，对筛查疾病入选标准、筛查策略、实验室检测流程和遗传咨询进行了详细的说明和建议。共识意见即将在《中华生殖与避孕杂志》发表。

我们团队做的另一项工作是无创产前筛查的创新性工作。目前临床上已经广泛应用的无创产前筛查技术（NIPT)只能筛查染色体水平的异常，无法筛查单基因遗传病。隐性遗传病多数为父母来源，可以通过孕前携带者筛查，再对高风险人群通过PGT或产前诊断来防控出生缺陷，但单基因遗传病中有一半以上为显性单基因遗传病，而显性单基因疾病大概有70—80%是新发突破造成的，像软骨发育不全、努南综合征等疾病几乎都是新发突破引起的。新发突变引起的显性单基因病，无法通过检测父母的基因排除风险，这些疾病有一些可以在孕晚期做超声检查因胎儿为结构异常被发现，但还有些像早发幼儿癫痫性脑病超声不能发现，等出生后发现为时已晚，对新发突变导致的出生缺陷缺乏防控技术。为此，我们团队在多种显性单基因遗传病的NIPT技术基础上，研发了基于协同等位基因靶向高通量测序的新一代NIPT技术，这个技术突破了目前NIPT主流平台(低深度全基因组测序)的技术局限性，在国际上首次实现了染色体非整倍体、微缺失微重复综合征和单基因显性遗传病的同步准确的无创产前筛查。我们完成了千人级的回顾性研究，研究表明新一代三合一无创产前筛查技术性能优异，灵敏度100%，特异性99.3%，论文已经在Cell Discovery发表，在国内外反响很大。为了进一步考察该技术在临床场景下的实施效果，我们联合浙江大学医学院附属妇产科医院、湖南省妇幼保健院开展了针对高风险孕妇的多中心前瞻性临床研究，研究结果表明我们研发的NIPT新技术仍有有杰出的性能指标，其复合临床灵敏度为98.4%，临床特异性为99.3%，相比NIPT Plus多检出约1/3的患病胎儿，筛查效率更高，而且因为高准确性，可避免近2/3病例不必要的羊水穿刺，我们还首次通过NIPT检出歌舞伎综合征、卡斯特罗综合征、Apert综合征、结节性硬化症等，相关成果即将在Nature medicine发表。

我们第三项研究成果是在一个罕见的神经发育障碍疾病（NDDs）的家庭中找到了一个新的致病基因，不仅对这个家庭进行病因的确诊，还通过PGT技术使这个家庭生育了健康宝宝。

做PGT的前提一定是要明确遗传诊断，但并不是所有的病例通过已有检查得到确诊，总会遇到一些疑难未确诊的病例，这类病例有一个专有名词叫罕见未确诊疾病（rare undiagnosed diseases, RUD）。大约80%的RUD病例有遗传因素影响，可能是某一单基因遗传性疾病，或者是一组罕见的、疾病表现复杂多样的综合症候群，通过不同的机制协同导致的疾病。这些患者由于无法及时获得正确的诊断和有效的治疗方案，给家庭和社会带来长期、巨大的经济负担。

神经发育障碍疾病是一种常见的出生缺陷，临床表型包括智力残疾、注意力缺陷/多动障碍、自闭症谱系障碍和精神分裂症等，全球患病率约为3%。虽然NGS的发展为NDDs分子诊断和寻找新致病基因提供了有效基因组方法，但仍有至少一半受NDDs影响的个体遗传机制仍未知。我们接诊的这个家庭有两次的不良孕产史，表型严重：除了心脏问题，还表现出特殊面容、脑发育不良、肌张力异常、喂养困难、发育迟缓、耳聋等。这个患儿几乎所有的遗传相关检测都进行了，包括基因芯片、染色体核型、线粒体测序、全外显子测序等等，但是都没有找到遗传病因，是一个典型的RUD家系。我们此后在全外显子测序的数据重分析过程中发现先证者的RBM42基因上存在两个分别遗传自父母的杂合变异。RBM42基因尚没有报道和任何遗传性疾病的相关性，但我们发现该基因与引起Au-Kline 综合征的HNRNPK 基因存在相互作用，而夫妇生育两胎患儿的表型几乎完全和Au-Kline 综合征重叠，所以有理由推断RBM42是Au-Kline谱系疾病的新基因。在为患者解决生育问题前我们必须证明这个基因变异是该家庭反复生育NDD患儿的原因，因此，我们团队在中科院分子细胞卓越创新中心李劲松院士团队的帮助下，利用CRISPR/Cas9对单倍体细胞进行了基因编辑，构建了携带基因突变的“人造精子”，快速地构建了突变小鼠模型，同时利用体外细胞模型的生化实验和禾谷镰刀菌的回补实验(因为人类RBM42是引起小麦赤霉病的禾谷镰刀菌中pre-mRNA剪接调节因子FgRbp1的直系同源物)，证实了变异对基因功能的有害性，我们这个成果在2023年6月9被Protein & Cell杂志接收，刚刚见刊。

我们做这些研究的目的最后还是为了解决患儿夫妇急切的生育需求，为这个不幸家庭带去新的希望。因此在科研进行的同时，经反复遗传咨询、充分知情告知，并经过伦理委员会讨论同意后，我们为该家庭提供了PGT帮助，现已经足月产各方面都十分健康的宝宝。

在您看来，2024年出生缺陷防控领域面临的主要挑战和机遇是什么？未来的研究方向如何？

人口健康问题的解决是一个长期的艰巨的任务，低下的生育率、人口老龄化和高发不下的出生缺陷现状不会在短时间内得到明显的改观，这些都是我们2024年要继续面临的挑战。三胎政策是针对当前我国低下生育率下推出的新人口政策，辅助生殖治疗进入医保的政策也开始在各地推行，但是随之而来的人口健康问题也会变得严峻，比如高龄父母生育变得更加普遍，辅助生育子代在我们出生人口的构成中比例升高。高龄孕妇是流产、死胎死产、新生儿死亡等不良妊娠结局的高危人群，同时也是出生缺陷的高危因素。辅助生育人群的不孕症遗传背景是否会增加出生子代出生缺陷风险仍有待继续观察。过去我们只关注高龄母亲发生染色体异常的风险问题，从上世纪90年代开始推行血清学唐氏筛查，到现今更为精准的NIPT技术，都只能解决染色体疾病的筛查，而在出生缺陷占较大构成的单基因遗传病的筛查因缺乏关键技术，远远没有普及，也没有达到应有的重视度，我想这些因素都是导致出生缺陷的卡脖子问题。

正因为挑战巨大，国家在出生缺陷综合防控方面的重视度和科研投入也逐年加强，出生缺陷筛查和诊断新技术、新策略的研发，临床应用技术体系的建立等方面的研究投入很大，我们团队牵头的“多种类型遗传病的无创产前同步式筛查新技术与临床研究”“降低出生缺陷的标准化体系建设研究”分别获得了十四五国家重点研发项目和上海市公共卫生重点学科建设项目的资助，在这些科研投入给我们生殖医学技术和遗传检测技术进步提供了很好的条件，在这些科研投入下，从新技术研发到临床转化应用的周期也在不断缩短，这应该就是我们的机遇。

未来的方向我觉得一个是技术层面的问题，一个是临床转化和推广应用的命题。在技术层面上希望能进一步研发更精准可靠、更低成本，操作更为便捷的筛查新技术，比如希望NIPT能发展成一次采集孕妇外周血就可完成对染色体水平和基因水平所有常见变异的同步检测，真正实现孕妇的全面无创产前筛查。另外新技术的临床转化和推广应用也是一个系统的工程，在新技术真正推向临床大规模应用前，我们还需要厘清系列问题：以NIPT技术为例，种类多达8000种、单个疾病发病率又不高的单基因疾病究竟筛查哪些疾病？我们如何确定疾病的清单？伦理原则有哪些考量？多少疾病组合符合卫生经济学的费效比？临床落地应用的标准化体系如何建立？如何遗传咨询等等。

您致力于出生缺陷防控事业多年，有着丰富的临床和科研经验。对于刚开始从事生殖医学事业的年轻医生学者，您有什么建议或心得可以分享？

我的科学研究是让病人问出来的，在出生缺陷防控领域，也是临床需求和临床病例给我们提供研究方向和研究素材。对于刚开始从事生殖医学事业的年轻医生学者，除了要掌握基本的科研技能外，要善于在临床上发现问题和分析问题，把握各种机遇。非常赞同"科学上的新发现、新知识经常起源于某种意外的机遇"的观点，我们在PGT领域进行的技术集成和创新成果就是因为我们遇到了特殊家系、特殊突变类型、各种复杂临床场景，解决了这些临床问题就是我们许多世界首例和首报病例等标志性成果的由来。像我们第三项成果就是基于临床获得的罕见病例，再通过家系全外显子组测序，并利用细胞、真菌和小鼠模型研究基因型与表型的相关性，首次将RBM42基因与人类具体疾病相关联，为进一步了解RNA结合基序蛋白的生物学意义奠定基础，同时也为罕见未确诊疾病的疾病诊断和治疗提供很好的示范。

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