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【图片】狗癫痫诊断和治疗的四个重要问题【约克夏吧】

萌宠菠菠乐园
2024-10-25 17:47

开始治疗前，确认狗狗患上了癫痫是第一步。但遗憾的是，我们常常会收到很多家长的信息，说狗狗出现了抽搐现象，但兽医却迟迟无法给出准确的诊断意见，导致狗狗未能开始治疗，甚至出现了误诊的情况。针对这一问题，我们特别将美国动物神经系统专科医生William Bush的文章分享出来，希望能助更多一线兽医和家长对狗的抽搐现象作出更准确的判断和及时治疗。需要注意，此文提到的所有观点和建议并非国际兽医组织的指引。
癫痫是狗的一种常见疾病（全球的狗癫痫患病率达到了5%），严重的时候甚至会危及生命。对小动物医生来说，提高对狗癫痫的认识和了解是非常必要的。
当狗出现了类似癫痫的异常行为或动作时，兽医必须立即考虑以下四个问题：
1.主人描述的情况（或拍下的视频记录）是否真的是癫痫抽搐？
2.除了治疗抽搐，是否可以识别和治疗导致其抽搐的根本原因？
3.是否应该服用抗癫痫药（AED）？
4.如果进行药物治疗，应选择哪种AED？
什么是癫痫？
在认真考虑这四个问题前，我们先了解一下什么是癫痫和癫痫发作。
首先，癫痫是无中毒、非代谢原因引起的两次或两次以上的发作，间隔至少24小时。
那么何为癫痫发作？癫痫发作具体指的是，由于大脑中异常、过度或同步的神经元活动而导致短暂发生的征兆、症状或两者兼而有之的情况。
导致癫痫发作的可能原因是：
◼️大脑的局部性疾病（症状性/结构性）
◼️健康大脑对代谢或毒性的反应（反应性）
◼️未知或遗传原因（特发性，在人类医学中“特发性”一词已被遗传或未知原因的癫痫发作所取代，日常也称为原发性）
癫痫的分类
1）按频率分（注：此处还应该包括单次发作状态，即在一个发作周期只发作一次）
◼️丛集性：24小时内发作2次及以上
◼️急性重复：5至12小时内发作2次或以上，与正常发作模式不同
◼️癫痫持续状态：连续发作5分钟或以上；或发作2次及以上，且每次发作之间无恢复过程
2）按品种分类
在兽医学中，当一个品种癫痫发生的概率超过普通品种（例如贝吉格里芬凡丁犬， Petit Basset Griffon Vendeen）时，就会认为癫痫在品种内有遗传性。按品种对癫痫发作进行分类很重要，某些品种的遗传性癫痫在预后方面会有差异，人类也可能会倾向于使用某些品种的狗作为人类癫痫的研究模型。
从癫痫发作开始，边境牧羊犬的生存期中位数为2年，其中94％会出现丛集性发作，53％会出现癫痫持续状态，71％会出现耐药性。与此相反，拉戈罗马阁挪露犬（Lagotto Romagnolo）在5周时开始发作，到13周时自行消退，与人类良性的家族性新生儿癫痫类似。
现在我们开始关注文章开头提出的四个重要问题。
一、主人描述的情况（或拍下的视频记录）是否真的是癫痫抽搐？
1) 区分：狗有很多行为和疾病症状，都类似于癫痫抽搐症状，但它们都不是癫痫（如下所示）。

2) 脑电图辅助诊断
脑电图（EEG）记录了大脑的脑电波活动，是人类分辨癫痫发作的重要诊断工具，但在兽医学上，很少动物医院会配备脑电图作为常规检查工具。人类和犬类病患在多次癫痫发作间隔之间做的首次脑电图，癫痫的识别率大约为25%。

一只3岁的混血牧羊犬有丛集性癫痫，图片显示了患犬全身性强直性阵挛性癫痫（大发作）时的状态。另一次发作用EEG记录了并且录制了视频。

该图记录了患犬在右美托咪定镇静下的脑电图和心电图（倒数第一行）。此时患犬没有处于临床发作状态。红色箭头表示在额叶顶区域首次出现了明显的广义尖锐波，表明即使患犬当时没有发作，但也存在与癫痫发作相符的脑电波活动。

该图记录了患犬在经历全身性强直性阵挛性癫痫发作（大发作）时的脑电图，呈现出更频繁、幅度更大的广义尖锐波。
3) 观察
癫痫发作的识别通常是通过将观察到的现象与典型的癫痫发作进行比较来实现的。
◼️全身性强直性阵挛性发作（大发作）通常持续1至2分钟，其特征是意识丧失，肌肉紧绷且运动（强直/阵挛性），下颚抽搐和大量流涎，随后逐渐恢复意识并正常活动。
◼️部分或非惊厥性癫痫发作难以识别，尤其后者需要在发作期间记录脑电图来进行区分。
（注：癫痫发作大体可以分成惊厥性发作和非惊厥性发作两大类，常见的是惊厥性发作，包括强直性发作、阵挛性发作、强直阵挛性发作、肌阵挛性发作和自动症等。所谓非惊厥性发作系指上述以外的发作，如失神发作、复杂部分性发作，感觉性发作、认知和行为异常性发作等。惊厥性发作容易发现并受到重视；而非惊厥性发作一般不容易注意到，易被忽视，甚至延误治疗时机，有时即使是兽医但非神经专科兽医也不易发现，应给予重视。）
在人类医学中，仅通过描述将症状分类（无脑电图辅助）很多时候是准确的，但也存在将非癫痫事件误诊为癫痫的可能。因此，观察具有高敏感性，低特异性和阳性预测值低（阳性预测值=真正的病例/认为有病的病例）的特点。临床兽医应时常注意提醒自己，他们有可能正在用抗癫痫疗法在治疗非癫痫症状。
二、除了治疗癫痫抽搐，是否可以识别和治疗导致癫痫抽搐的根本原因？
确定癫痫发作的根本原因可更好地控制癫痫发作，改善生活质量并准确知道预后情况。在目前国际上的癫痫发作分类系统里，癫痫发作按原因分成了三类：遗传、结构/代谢和未知原因。
1) 遗传原因和未知原因
在以下情况下可得出特发性癫痫（即原发性癫痫）的诊断结论：
◼️疑似遗传
◼️所有检查和测试都未能发现癫痫发作的原因
2) 结构/代谢原因
◼️结构性癫痫的诊断通常通过核磁共振成像（MRI）和脑脊液检查（CSF）进行，常见原因包括脑瘤、梗塞、出血或脑炎。（注：常见原因还包括脑积水等）
◼️从技术上讲，大多数由于代谢问题引起的癫痫发作都不属于癫痫范畴，因为患犬大脑本身是正常的，只是对颅外的其他问题产生了反应，一旦消除了代谢异常问题，癫痫发作也将停止。
由于核磁共振检查和脑脊液检查价格高昂，同时也不是很多动物医院可以提供相关服务，因此普通科兽医通常会面临是否让动物转诊到其他医院做进一步检查，或是马上开出抗癫痫药进行治疗的两难决定。在作出决定前，兽医需要围绕患犬的以下因素进行评估：
I. 年龄
原则上，患有原发性癫痫的狗通常在6个月至6岁之间首次发作。但是，在癫痫发作时，约有20％的6岁以上的狗和2％的6个月以下的狗无法查明癫痫原因。
II. 品种
当结合品种考虑时，上述年龄规则也会有例外的情况。抽搐发作是患有脑肿瘤的狗非常常见的主诉症状，因此在某些犬种（如金毛猎犬、拳师犬、波士顿梗犬，法国斗牛犬）中，在4岁或更大的年龄时，哪怕仅有1次抽搐发作也需注意。若在1-5岁时，小型犬（如哈巴狗，吉娃娃，马耳他犬，贵宾犬）在几个月内发作3次或以上的，可考虑病因不明（MUE）的脑膜脑炎导致的抽搐发作。
III. 行为表现
首次发作前后出现的任何行为变化（哪怕是极度细微的）都表明患犬可能患有症状性癫痫（注：即结构性或继发性癫痫）。
结构性脑病患犬的常见行为变化

IV. 检查结果
如果在抽搐发作之间我们进行神经系统检查，显示结果异常，这很有可能表明抽搐发作是由检查结果呈现出来的结构性脑损伤导致的。但也有例外的情况，根据目前的数据，有30％的脑肿瘤患犬会产生正常的检查结果，而18％的原发性癫痫患犬会产生短暂的异常检查结果。
除了核磁共振、脑脊液等检查手段外，在检查室内观察患犬评估其步态和行为，同时检查患犬身体的反应、对威胁的反应都是很有用的。作为指导性原则，以下情况表明患犬可能存在结构性脑部损伤（当然，也不能完全排除这些行为是由脑部以外的原因导致的）：

三、是否应该服用抗癫痫药（AED）？
1) 如果存在以下任何一种情况，建议马上开始服用AED进行治疗：
脑部出现结构性原因导致的癫痫
首次发作或发作期情况严重（注：即出现丛集性发作甚至持续癫痫状态）
主人倾向于用药物减少再次发作的机会
2) 对于原发性癫痫，如果患犬在6～12个月内经历了1～2次发作后，基于以下原因我也建议开始AED治疗：
尽管癫痫发作很少危及生命，但对主人而言却能造成非常负面的感受。最近有一项调查显示，绝大部分主人认为唯一可接受的癫痫发作控制情况是不发作。
AED治疗可能会减少威胁生命的严重发作/癫痫持续状态的情况。
尽管存在争议，但无论是基准测试数据还是临床数据均表明，每一次癫痫发作都会增加患犬再次发作的机会，即癫痫发作会导致下一次癫痫发作，并且这些发作与发作原因无关。（注：简而言之大脑会记住抽搐发作的频率和严重程度，从而根据记忆引发下一次发作，这种发作与导致抽搐的原因无关。）
与旧的AED相比，新一代AED没有那么多副作用或器官毒性，并且现在已有了更通用或成本效益更高的配方。
3) 表1列出动物医院大多数神经科宠医使用的药物顺序(注：此建议仅基于个人经验)

表1说明：①*表示针对该药物本文推荐进行血药浓度监测 ②mg=毫克，kg=公斤，h=小时 ③副作用级别从低到高依次表示程度在提升
4) AED药物监测
如上表所示，目前技术上已经可以检测许多AED的血药浓度（注：在中国，动物用的抗癫痫药中，目前只有苯巴比妥能够进行血药浓度检测）。在以下情况下，我会要求评估患犬的血药浓度：
◼️患犬开始使用新的AED
◼️在相对较低的剂量下怀疑患犬出现了药物毒性
◼️由于控制效果不佳而计划放弃一款AED
服用AED后可能会出现肝脏、肾脏、骨髓、免疫系统和尿路结石的问题，尽管这些情况并不常见，也很少见诸报道，但根据治疗和患犬的情况，我建议至少每6到12个月进行以下检查：

四、如果进行药物治疗，应选择哪种AED？
1) 维持疗法
在临床上于何时以及使用何种AED进行治疗目前依然存在不同意见。但就狗癫痫进行药物治疗已经形成了一些合理准则：
◼️一次使用一种药物
◼️选择疗效最佳、成本和给药间隔最合适、副作用最少、毒性风险最低的药物。
2) 何时需要更换药物
当不可接受的副作用出现或疗效不足时，就需要更换另一种AED。研究表明，仅有70％的患犬仅服用一种AED就能得到有效控制，在使用苯巴比妥和/或溴化物的患犬中只有不到一半无癫痫发作，同时也没有出现与药物相关的副作用。
用多种抗癫痫药进行联合治疗可能是有益的，这种疗法可作用于更广泛的机制或协同效应。但是，副作用也可能是叠加的，并且当使用多种药物时，很难确定哪种成分是否有效、效果如何。因此我通常建议一次使用一种AED，因而在日常治疗时我通常是建议更换而不是添加新的AED。（注：此建议仅基于个人经验，与欧洲兽医协会和美国兽医内科协会的指引有明显差异）
3) AED的疗效评估和安全性研究
在目前的兽医学研究中，缺乏AED单一疗法与安慰剂对照的研究。目前有多项研究评估了在苯巴比妥±溴化物的治疗方案中添加新一代AED（如普瑞巴林，左乙拉西坦，唑尼沙胺）的效果，研究结果显示添加新的AED后患犬的发作率至少降低50％。然而另一方面，也有研究证明了安慰剂可减少79％的狗癫痫发作次数，并使29％的患犬癫痫发作频率降低50％。
安慰剂作用的一种解释是对平均值的回归（这是一个用来描述生物变量随时间而发生波动的术语，它以围绕平均值的正弦波形式出现）。在与安慰剂对照、随机、交叉的研究中将左乙拉西坦作为辅助AED进行评估时，未观察到癫痫发作频率显着降低。然而，与安慰剂相比，使用左乙拉西坦的患犬其生活质量被认为更好。
4) 过渡期
在正在服药治疗的人类患者中，突然停止用药或者忘记服药是癫痫发作和出现持续癫痫状态的常见原因之一。在狗中，这可能不太需要关注，在一项研究中只有6％的癫痫持续状态病例是由低AED浓度引起的。（注：这跟国际兽医组织的指引有差异。一般来说突然停药是否会立即引发发作，跟正在服用的药物特性和药物对患犬的疗效相关。如果狗狗服用的是成瘾性的苯巴比妥，浓度不够或者突然停药都会引发剧烈的发作，但如果服用的是代谢时间很长的溴化物，那么狗狗在突然停药后出现发作的可能性会比较低。此外，如果某一款药物对患犬的疗效很高，当体内浓度不够时患犬也会出现发作的情况，反之则不会有明显的发作效应。）
然而，仍然建议在停止一款AED之前应该逐渐减少剂量。如果在过渡期间将至少一种AED维持在治疗范围内，可进一步降低癫痫发作的风险。
5) 如何过渡到新的AED？
I. 在1周内，将新的AED按合理剂量和服药间隔添加到患犬当前的治疗方案中
II. 在接下来的5天中，将前一种AED的剂量减少50％（注：具体的减药剂量需要结合具体的药物特性考虑，如苯巴比妥，在减药期间建议每周最多减少25%）
III. 再接下来的5天里，将前一种AED的服药频率减少到每天一次
IV. 停止使用前一种AED
特别说明：
◼️如果新的AED出现明显的镇静、共济失调或无力现象，建议及早地逐渐减量或停药。
◼️如果在接下来的几周到几个月内发现癫痫发作频率明显增加，则建议恢复为以前的AED或添加/替换另一种新的AED。
6) 抢救疗法
当患犬出现丛集性发作或者持续癫痫状态，需要在日常治疗方案以外进行特别的AED治疗，这种治疗就是抢救治疗。我建议在必要时对患犬实施抢救疗法。据统计，在患有原发性癫痫的狗中，持续癫痫状态的发生率达到了59%，而丛集性发作的发生率则更高。此外，还有报告显示，如果患犬出现了持续癫痫状态，其死亡率达到了25%。
以下列出了抢救疗法一些建议做法。
I. 预测癫痫发作
最近通过脑电图获得的证据表明，狗癫痫的发作不是随机事件，它是可以预测的。在这种结论下，我们有可能在癫痫发作之前就开始进行相关治疗。事实上，也有很多主人认为他们可以预测癫痫发作的时间。（注：某些患犬可能发作周期相对固定，又或者在发作前会呈现出某些明显征兆，在这些情况下，主人可以比较有效地预测到发作的可能性。但根据目前主流的观点，如果只是靠主人观察，大部分狗癫痫的发生都是不可预测的。）
II. 口服疗法
如果患犬的发作具有明显的丛集性发作模式（即一旦发作就会在24小时内多次发作），在第一次发作后到下一次发作时间间隔至少一个小时，就可以采用口服抢救的疗法，口服特定药物通过胃肠道系统吸收从而提升血药浓度。如左乙拉西坦在口服后约81分钟能达到最大血药浓度。
尽管目前缺乏相关研究，但我建议必要时也可以考虑使用脉冲疗法，在短时间内给予患犬额外剂量的日常AED，同时开始服用特定的AED以控制丛集性癫痫发作和持续癫痫状态。
表2列出了不同药物进行脉冲疗法的建议（注：此建议仅基于個人经验）

建议在计划选用某款药物前，可以在丛集性癫痫两次发作之间，用该款药物的一定剂量对患犬进行脉冲治疗，以评估药物的毒副作用，并确定其最佳耐受剂量。（注：上述建议仅基于個人经验。）
III. 其他类型的治疗
在患犬无法吞咽 / 需要快速停止癫痫发作活动 / 静脉注射路线不可用的情况下，建议进行鼻腔给药、皮下注射、肌肉注射和直肠给药。
表3为其他类型的治疗建议

（注：上述建议仅基于作者本人经验。此外，在 Manual Boller，Deborah Silverstein 合著的文献Small Animal Critical Care Medicin 2009里，提到了在持续癫痫状态下用液体状的溴化钾进行抢救的方法：在发作后24小时内按照最大加载量400-600 mg/kg进行直肠给药，每6小时一次给总量的1/4，分四次给完。溴化钾的直肠生物利用率接近100%，而口服只有47%。）
注：本文仅供参考，具体用药请在执业宠物医师指导下使用。