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高国栋教授：手术戒毒的研究新进展

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2024-10-28 18:02

手术戒毒研究新进展

本文根据空军军医大学唐都脑科医院院长高国栋教授在北京大学人民医院2018国际神经外科论坛上所作学术报告编辑整理。

药物成瘾也叫药物依赖，在我国俗称吸毒，成瘾者尽管已明知使用成瘾药物可能带来的严重不良后果，但仍然强迫性的、难以控制的继续使用。其特征表现为生理依赖（戒断症状）和心理依赖（对毒品的渴求感）。目前对药物成瘾的治疗多为强制戒毒、药物替代治疗及心理行为治疗，但这些对生理依赖即脱毒有一定的效果，但是对心理依赖（心瘾）是无效的，这也是病人复吸的主要原因，半年内复吸率可以高达97%-100%。所以人们常说“戒毒容易戒瘾难”，病人常常陷入“吸毒→脱毒→复吸”的恶性循环之中，其中有四分之一的患者因各种各样的原因在十年内死亡。

外科手术治疗成瘾性脑疾病的历史

在2000年之前主要采用扣带回毁损术和前额叶白质切除术对药物成瘾进行治疗。

药物成瘾的DBS治疗研究是在毁损的基础上发展而来，2000年西安第四军医大学唐都医院神经外科首创伏隔核毁损术用于药物成瘾戒断后防复吸，2003年相关研究结果发表在本领域权威期刊《Stereotactic andFunctional Neurosurgery》上，论文发表后引起同行广泛关注，手术戒毒相关文章均引用该论文（他引195次），并受邀在美国立体定向功能神经外科年会做大会报告。之后远期随访结果再次发表在本领域权威期刊《Stereotactic and Functional Neurosurgery》上，5年操守率达到47.4%。

毁损术在戒毒的同时可能也干预了核团的正常功能。因为毁损术是破坏性的、不可逆的手术，可能导致永久性的脑功能损害，可能出现相关并发症如记忆力减退、动机减弱、淡漠、性格改变，所以毁损术在戒毒的同时可能也干预了核团的正常功能。随着脑深部电刺激术（Deep brain stimulation，DBS）的发展，电刺激脑内特定核团已成熟应用于运动障碍疾病的治疗，具有无破坏、可逆、可调节、安全性更好等优点，近年来又应用于精神疾病如难治性强迫症、抑郁症、药物成瘾、抽动秽语综合征、神经性厌食症、阿尔茨海默病的治疗。

唐都医院DBS治疗药物成瘾的动物试验研究：

2008年，国家自然科学基金面上项目：脑深部刺激恒河猴伏隔核对海洛因强化及复燃作用影响的研究（30772219），研究发现高频率、长脉宽、高电压刺激可降低成瘾恒河猴的觅药行为。

在此基础上，2011年，对海洛因成瘾患者行DBS治疗，其中1例患者术后6月随访时复吸，1例患者至今仍保持操守。

文献检索：DBS治疗成瘾性疾病临床个案报告

DBS治疗成瘾性脑疾病现状分析：

1. 样本量均不大，个体差异难以避免；

2. 未有专门用于戒毒治疗的专用脑深部刺激电极；

3. 电刺激与毁损在“治疗强度”及干预范围上存在差异，单靶点电刺激强度可能小于单靶点毁损。

4. 多靶点联合刺激：有望为成瘾患者带来更好的疗效。

两靶点联合刺激用于DBS治疗成瘾性疾病的依据：

1. 伏隔核是成瘾相关脑网络的关键结构，是成瘾外科治疗的关键脑核团；

2. 内囊前肢是治疗强迫症及抑郁症的经典核团，可能对成瘾性脑疾病的治疗具有协同效应；

3. 在解剖上，内囊前肢毗邻伏隔核，从技术上可以实现联合刺激。

两靶点联合刺激治疗成瘾需要研发新型DBS的原因：

1. 不同靶点需要不同的刺激参数：内囊前肢是白质纤维束、而伏隔核主要为神经元，两者在刺激参数的需求上不同。

2. 传统的DBS一根电极只能负载一组刺激参数，研究计划同步和刺激两个脑区，需要一根电极同步负载两组不同的刺激参数。

新型DBS刺激电极触点及间距组成的理论依据：

药物成瘾手术治疗专用DBS系统：

采用手术计划系统的“路径”软件，设计合适的电极入点、路径，尽可能实现同时覆盖奖赏环路上多个结构，增大刺激范围和强度，以使效果最大化。

唐都医院手术戒毒研究

研究内容：

以阿片类药物成瘾的受试者为研究对象，利用自制新型DBS，评价伏隔核/内囊前肢脑深部电刺激用于药物成瘾戒断后防复吸的有效性和安全性。这是一项前瞻性、单中心、观察性、开放性临床研究。

试验流程：

观察指标：

主要观察指标：操守时间、毒品渴求程度变化；

次要观察指标：精神心理测评、PET/CT、不良反应。

两靶点同步刺激-手术计划电极路径设计

程控-前期经验：

对成瘾药物心理渴求的干预调节异于运动障碍疾病的程控，建立7天内每日调整刺激参数以获得患者治疗反馈的程控模式。

程控-后期经验：

1）部分受试者有即刻显性反应：自主神经症状：心率加快、面部潮红；三维指标（利用VAS评价）心情（mood）、焦虑（anxiety）、活跃/警觉程度（energy/alertness）——对于这一部分受试者，首次开机当天选取上述反应最明显的触点，采用无明显副作用的最大参数，若能连续耐受，开机后1月内保持该参数，后期再进行调整，可逐渐降低。

2）部分受试者无即刻显性反应：对于这一部分受试者，首次开机当天选取经验参数（依据有显性即刻反应的受试者的参数），若能连续耐受，开机后1月内保持该参数，后期再进行调整，可逐渐降低。

受试者术后操守时间（11名国产DBS戒毒患者）

受试者术后操守时间（5名进口DBS戒毒患者）

结果：

2014.03-2016.05，16名受试者接受DBS手术，其中11名植入自制国产DBS系统，5名植入进口加长电极DBS系统。11名受试者操守时间已超过2年，单病例最长操守时间已超过4年。截至目前，仅有4例复吸，1例失随访，仅占全部受试者的31.3%。

1. 结果-术后MRI复查电极位置

2. 结果-程控参数（11例国产自制DBS）

3. 结果-程控参数（5例进口加长电极DBS）

4. 结果-程控电刺激反应：

16名患者中，有11名患者有显性反应（68.75%）：情绪高涨、轻躁狂、面部潮红，开机后2天-1周内最明显，1名患者术后2月时出现。5名患者开机后无显性反应（31.25%）：触点倾向于接近VC/VS的两对触点；是否有显性反应与疗效无关（是否复吸）

DBS降低受试者对药物的心理渴求程度：VAS评分：0-10份，得分越高代表对毒品的渴求程度越强，“—”代表均值，与基线相比*P<0.05，红点代表复吸病例。

5. DBS改善受试者伴发的强迫和抑郁情绪

6. DBS对受试者的一般记忆无影响

7. 对受试者的人格无影响

8. 不良反应：与手术相关的严重不良反应为穿刺道旁出血，与程控相关的不良反应时可逆的

上述研究成果发表在神经调控领域权威期刊《Brain stimulation》上。也是DBS治疗药物成瘾国际最大病例组。同时还做了手术靶点的解剖生理研究与NAc/ALIC局部场电位的关系，记录场电位峰值变化，做了电极触点位置与其场电位特征值的相关研究，以及基于弥散张量成像（DTI）束路追踪的研究，研究结果发表在国际神经电生理协会会刊《ClinicalNeurophysiology》上，这也是国际上首次报道海洛因成瘾患者脑内核团局部场电位特征。另外还研究了NAc/ALIC防复吸的机制以及DBS调节成瘾相关脑区的糖代谢水平变化及事件相关单位。

小结：

本研究结果初步提示：DBS同步刺激伏隔核/内囊前肢用于药物成瘾阶段后防复吸是有效的、安全的、刺激参数相关的并发症是可逆的，无远期并发症出现。但必须有严格的多中心的RCT研究，才能为DBS戒毒手术的疗效提供最高级别的临床证据，才能有可能实现该技术的推广应用。

总结

1. 外科手术是治疗药物成瘾的重要手段；

2. 伏隔核是手术戒毒的核心靶点；

3. DBS治疗药物成瘾安全性高，避免伦理争议；

4. 小样本单中心研究显示DBS治疗药物成瘾有效；

5. DBS治疗药物成瘾的可能机制：调节成瘾环路功能代谢，降低毒品相关线索的动机编码值。

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