Nat Rev Drug Discov综述 | 自身免疫性疾病：迈向治愈的未来
今天分享一篇发表于Nature Reviews Drug Discovery（IF 122.7）的综述提出的可能治愈自身免疫性疾病的框架性理念，该理念包含以下3个步骤1：
1. 控制炎症
2. 重置免疫系统
3. 促进稳态和组织修复
自身免疫性疾病能治愈吗？
文中提到，基于一些事实，自身免疫性疾病具有治愈可能，包括：
患有多发性硬化的女性，妊娠期间复发率下降，产后逐渐恢复到妊娠前水平； 类风湿性关节炎的女性，妊娠期间疾病活动度改善，产后逐渐恢复到妊娠前水平； 在恶性肿瘤（如副肿瘤性皮肌炎、副肿瘤性天疱疮和副肿瘤性 Lambert-Eaton 肌无力综合征）引发的自身抗体介导的疾病患者中，自身免疫表现在手术切除或治疗潜在恶性肿瘤后得到改善并经常消退； 自体造血干细胞移植 （aHSCT） 在一些疾病中的应用提示了实现长期疾病控制的潜力，包括多发性硬化、系统性硬化和难治性狼疮；器官移植领域提示了长期免疫耐受的可能性。
为了实现这种可能性，作者提出了如下三步。
01
第一步：控制炎症
目前获批的、针对自身免疫疾病的治疗均为第一步，即控制炎症。
该步骤的重点为，靶向与发病机制相关的细胞或通路。而在寻找精准的作用机制、控制炎症的同时，也力求不会因广泛免疫抑制导致明显的不良反应。
文中列举了一些已获批的例子，以及一些研究中的方向，如下图所示。
图：已获批的治疗和研究中的策略。图片改编自参考文献1
然而，即使是能清除B细胞的治疗，如靶向CD20的利妥昔单抗，其停药后复发也较为常见，提示这些治疗无法消除自身免疫记忆。
02
第二步：重置免疫系统
免疫记忆在炎症持续的过程中扮演重要角色。该步骤的重点为，消除疾病相关的免疫记忆，保留有益的免疫记忆。
适应性免疫记忆存在于B细胞和T细胞的一些特定亚群中，因此，重置免疫系统理论上也主要从这两大类细胞着手。
靶向B细胞
在激活和分化过程中，B细胞将经历表观遗传和转录过程的重新编程，依靠谱系特异性受体进行维持和增殖，导致不同阶段的B细胞表达不同的细胞表面标志物。
图：不同标志物在不同阶段B细胞表面的表达。图片源自参考文献1
在靶点选择方面，相比于CD20，靶向CD19能覆盖更多阶段的B细胞。
在治疗方式选择方面，相比于单抗等传统治疗方式，靶向CD19的CAR T细胞疗法似乎能实现更深的B细胞清除，可能与T细胞介导的穿孔素或Fas依赖杀伤机制相关。
一项发表于Nature Medicine（IF：58.7）的病例报道中，5例难治性SLE患者应用靶向CD19的CAR T细胞疗法后，均在3个月内实现缓解，耐受性良好，且在停用背景免疫抑制治疗（包括糖皮质激素）、B细胞计数恢复的情况下仍能维持缓解，报告时平均缓解时长达8个月。
图：5例难治性SLE应用靶向CD19的CAR T细胞疗法后，随着时间推移，CAR T细胞逐渐减少，B细胞逐渐恢复，但患者可维持较长时间缓解。图片源自参考文献3.
在一些其他难治性自身免疫性疾病中，包括抗合成酶抗体综合征、系统性硬化、重症肌无力、多发性硬化，也报告了相似的显著疗效，显示出通过CAR T细胞疗法重置免疫系统的可能性。
靶向浆细胞
抗CD20治疗（浆细胞不表达CD20）不能完全减少SLE自身免疫性抗体，提示浆母细胞、长寿命记忆浆细胞可能发挥了关键作用。
浆细胞表达BCMA，APRIL和BAFF（也称BLyS）可结合BCMA以促进浆细胞存活。同时靶向APRIL和BAFF的TACI-Fc融合蛋白泰它西普，在SLE II期研究中显示出一定疗效，进一步印证了浆细胞在SLE中的作用。
图：泰它西普不同剂量和安慰剂治疗下48周疗效。图片源自参考文献4
同时靶向CD19和BCMA的CAR T细胞治疗，在一例SLE合并弥漫大B细胞淋巴瘤的患者中，诱导了疾病缓解，并在无免疫抑制剂或放化疗的情况下持续缓解≥23个月，也显示出CAR T细胞治疗的免疫重置潜力。
图：同时靶向CD19和BCMA的CAR T细胞治疗，可同时清除记忆B细胞和长寿命浆细胞。图片源自参考文献5
考虑到单独靶向CD19的CAR T细胞治疗已在SLE中显示出的潜力，针对自身免疫性疾病是否需要同时靶向BCMA是值得商榷的，因其可能带来不必要的免疫抑制风险。
部分由CD19低表达或阴性的长寿命浆细胞驱动的疾病，如轻链沉积病，则可能更需要考虑BCMA相关疗法，而非CD19相关的B细胞清除疗法。
图：CD19、BCMA及CD38、CD20在不同阶段B细胞表面的表达情况。图片源自参考文献2
一些针对多发性骨髓瘤（一种恶性浆细胞病）的治疗，如硼替佐米（蛋白酶体抑制剂）、达雷妥尤单抗（CD38靶向药），在SLE个案报道中显示出一定潜力。但停药后有疾病活动倾向，提示了自身免疫性B细胞的再激活，需要对其进行调节或对B细胞进行更完整的清除。
靶向自身免疫性B细胞
由于每个B细胞表面只会表达一种BCR，针对产生自身抗体的B细胞进行清除可能是可行的，该策略有助于保留正常免疫细胞，目前处于临床前阶段。
考虑到浆母细胞和浆细胞表面BCR表达下调，因此，对于浆母细胞/浆细胞驱动的疾病，该策略的应用可能受限。
靶向T细胞记忆
在一些自身免疫性疾病中（如白癜风），由于组织驻留记忆T细胞（TRM）的存在，使得当前治疗（如JAK抑制剂）无法实现治愈，且停药后易于复发。
针对一些通路的治疗可抑制记忆T细胞，如CCR4单抗（CCR4参与T细胞转运过程），CD103 ADC（CD103表达于记忆T细胞，与记忆细胞驻留相关），IL-7Rα或IL-15Rα抑制剂（IL-7和IL-15信号与T细胞生存相关），转录因子Hobit和BLIMP1抑制剂（这些转录因子与TRM细胞发展和组织驻留相关），但这些靶点选择性不高，尤其是IL-7Rα，可能导致广泛的免疫抑制和有益的免疫记忆缺失（如破伤风疫苗接免疫记忆）。
图：抑制IL-17或IL-15，或转录因子以促进记忆T细胞的清除。图片源自参考文献1
和BCR类似，每个T细胞也只表达一种TCR，因此针对抗原特异性T细胞进行清除似乎成为首选项。与BCR直接识别抗原不同，TCR识别抗原需要其他细胞通过MHC分子提呈。
然而，MHC分子具有丰富的多态性，且清除所有抗原特异性T细胞需要不同的pMHC分子，再加上患者差异，使得该治疗方式的设计变得相对困难（当然也能设计出来）。
图：pMHC CAR T细胞设计。图片源自参考文献1
一个更可行的的方式是，清除在某些疾病中扩增的特定T细胞亚群，如清除TRBV9+ (TRBV9 = T cell receptor beta variable 9) T细胞，可能对强直性脊柱炎有效，该疗法目前处于3期临床研究阶段。
促进T细胞耐受
在抗原提呈过程中，如果缺乏共刺激信号，T细胞将不会被激活，该过程被称为失能（Anergy）。
CTLA4融合蛋白 阿巴西普 和 贝拉西普 被开发用于阻止T细胞的激活和增殖，国外分别用于类风湿性关节炎/银屑病关节炎/多关节幼年特发性关节炎的治疗和肾移植排斥反应的预防。其与CD80/86结合后，可阻止APC的CD80/86与T细胞的CD28受体结合产生共刺激信号，被认为与诱导失能相关。
图：阿巴西普和贝拉西普作用机制。图片为自绘
T细胞耗竭（Exhaustion）的情况下，不缺乏共刺激信号，而是在抗原持续暴露下表达了大量的抑制性免疫检查点，如PD-1、BTLA、LAG3等，虽然在肿瘤中是不利因素，需要对其进行抑制，但在自身免疫疾病中，则可能需要对其进行刺激，以促进T细胞耗竭。相关疗法处于早期研究阶段。
诱导耐受性树突状细胞（tolerogenic dendritic cells）可通过多种机制促进免疫耐受，包括克隆删除、失能、耗竭，分泌抗炎性的IL-10，以及促进效应T细胞转化为Treg细胞。因此，利用APC诱导免疫耐受也是一个研发方向。
图：通过纳米颗粒递送自身抗原，耐受性APC提呈至自身免疫性T细胞，在缺乏共刺激信号的情况下，诱导其失能，或促进其分化为Treg细胞。图片源自参考文献1
此外，通过减少自身抗体负荷，可能有助于防止自身免疫反应的持续性，例如通过抑制肽基精氨酸脱亚胺酶（PAD），可减少瓜氨酸化多肽的产生，有利于限制类风湿性关节炎患者自身免疫性T细胞和B细胞记忆的形成，帮助实现免疫重置。
03
第三步：促进免疫稳态和组织修复
Treg细胞在免疫耐受和免疫稳态中发挥重要作用。
IL-2是所有T细胞的关键生长因子，虽然一些IL-2R激动剂可倾向于针对Treg细胞，但仍然观察到其他炎症细胞激活，且用于治疗一些自身免疫病的临床研究结果令人失望；与此相似，TNFR2激动可促进Treg细胞增殖，但也在多种其他免疫细胞表达。因此作者提到，该策略可能更适合用在炎症控制之后以预防复发。
抗原特异性工程Treg细胞治疗，通过向表达抗原的组织的特异性归巢作用，能较多克隆Treg细胞更好地控制自身免疫反应。例如，能识别HLA-A2的CAR Treg细胞，有助于预防HLA-A2+器官移植排斥。
图：工程Treg细胞，通过释放颗粒酶、IL-10促进自身反应性T细胞凋亡；通过表达抗pMHC CAR促进耐受性APC导致自身免疫性T细胞失能或克隆删除；通过释放生长因子促进组织修复。图片源自参考文献1
最后，文中还提到了一些其他机制，包括对IBD的屏障修复、对克罗恩病组织纤维化的调节、促进胞饮作用、阻断坏死性凋亡、调节神经免疫轴，这些机制均有助于组织修复，促进免疫稳态。
总结
这篇文章提出了针对自身免疫性疾病的三步序贯疗法：控制炎症，重置免疫系统，促进免疫稳态和组织修复。
这些步骤可能彼此重叠，但该文章旨在提出一个框架，为治愈自身免疫疾病提供思路。其中，CAR T细胞疗法比较令人欣喜，可以预见，除了发现新靶点外，这些新型治疗或将成为治疗自身免疫性疾病的重要武器。
治愈的希望，相信已经不远。
参考文献：
1.Ramírez-Valle F, et al. Sequential immunotherapy: towards cures for autoimmunity. Nat Rev Drug Discov. 2024 Jun 5. doi: 10.1038/s41573-024-00959-8.
2.Chung JB, et al. Chimeric antigen receptor T cell therapy for autoimmune disease. Nat Rev Immunol. 2024 Jun 3. doi: 10.1038/s41577-024-01035-3.
3.Mackensen A, et al. Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus. Nat Med. 2022 Oct;28(10):2124-2132.
4.Wu D, et al. Telitacicept in patients with active systemic lupus erythematosus: results of a phase 2b, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis. 2024 Mar 12;83(4):475-487.
5.Zhang W, et al. Treatment of Systemic Lupus Erythematosus using BCMA-CD19 Compound CAR. Stem Cell Rev Rep. 2021 Dec;17(6):2120-2123.
本次充电结束，感谢陪伴！
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来源：内科大师兄
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网址: Nat Rev Drug Discov综述 | 自身免疫性疾病：迈向治愈的未来 https://m.mcbbbk.com/newsview529303.html
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