肠道菌群与常见肝脏病
肠道菌群寄居在人体肠道各个部位，是一个复杂、动态、多样的微生物群体。健康成年人的胃肠道内存在大量不同种属的细菌，这些细菌形成微生态平衡。肠道内细菌绝大多数为专性厌氧菌，主要为双歧杆菌属、乳酸杆菌属等，为正常肠道中的优势细菌，它们组成了肠黏膜屏障中的生物屏障，在维持肠道功能中启到重要的作用。兼性厌氧菌只占0.1%~1%，主要为大肠杆菌、肠球菌，是肠道的潜在致病菌。
肝脏与肠道有着共同的胚胎学起源，二者在结构和功能上有着天然广泛的联系，肠道血液回流形成门静脉系统进入肝脏，构成肝脏80%血供；肠源性毒素如内毒素脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和肠道菌群产物需要肝脏依赖其固有免疫系统发挥防御作用；肝脏调节代谢和免疫应答，又通过胆汁分泌和肠肝循环影响肠道功能。它们的病理生理学联系被表述为“肠-肝轴”。肠道菌群失调及肠壁通透性增加，通过免疫反应，与肝脏病变有着密切的联系。肝功能不全与肠道菌群失调成正相关。
目前，“肠-肝轴”学说已被应用到临床中肝脏病发病机制的研究及治疗中。约20%~70%的慢性肝脏病患者会发生肠道菌群失调。肠道菌群有益于肝脏病的治疗，这体现在应用肠道微生态制剂能够肝脏病的病理进程方面，益生菌可通过对肠道菌群、肠道屏障功能及肠道免疫的修复来肝脏病时肠道的病理状态，继而肝脏病变，目前已广泛应用于慢性肝脏病的治疗。
1、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）：NAFLD在全世界人群的发病率正在逐渐增加，已经成为增长速度最快的肝脏疾病。“肠-肝轴”学说在NAFLD的发生、发展过程中起重要的作用。NAFLD患者肠道菌群失调通过肠道细菌移位使内毒素水平升高；内毒素激活肝脏枯否细胞引起炎症细胞因子及活性氧中介物的产生，通过炎性反应和氧化激加剧了NAFLD的病程进展。调整肠道菌群能够NAFLD患者肝脏损伤情况。Loguercio等将22例NAFLD患者与其他慢性肝病患者共同纳入研究，应用益生菌治疗3个月，各组患者的ALT、AST均有明显恢复，而在NAFLD患者中同时有谷氨酰转肽酶的明显恢复，肿瘤坏死因子及白细胞介素6明显降低，脂质过氧化标志物丙二醛、经基壬烯醛以及一氧化氮水平均显著下降。说明应用益生菌可以肝功能，使内毒素水平降低，从而使炎症细胞因子水平降低。并缓解氧化应激。该研究结果提示应用益生菌调节肠道菌群可以作为NAFLD的辅助治疗。
2、酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）：肠道细菌参与了乙醇的代谢，产生高浓度乙醛进入肠腔，乙醛能够增加肠道通透性，间接改变肠道微生态平衡，增加了进入肝脏的LPS量；慢性饮酒还能增加肠动力，使肠道细菌酵解碳水化合物产生的内生性乙醇增加。急性和慢性酒精摄入均可影响机体特异性与非特异性免疫系统，从而改变胃肠道的屏障功能。调节肠道菌群，可使ALD患者肠道有益菌增加，降低血清内毒素水平，肝功能。Kirpich等将66例ALD患者随机分为标准治疗组34例和标准治疗加用益生菌组32例，治疗后与标准治疗组相比，大便中此双歧杆菌（7.9㏒ CFU/g与6.81㏒ CFU/g）和乳酸杆菌（4.2㏒ CFU/g与3.2㏒ CFU/g）数量均有增加，同时，AST（54.67U/L与76.43U/L）、ALT（36.69U/L与51.26U/L）均有降低，提示给ALD患者短期内补充益生菌有助于肠道内双歧杆菌和乳酸杆菌的恢复，能够的肝功能。
3、病毒性肝炎：慢性乙型肝炎合慢性丙型肝炎患者肝小叶坏死、肝细胞再生和储脂细胞分化等于内毒素有直接关系。在吴仲文等的研究中，将HBV和HCV感染的慢性重型肝炎及慢性肝炎患者与健康志愿者相比，肠道有益菌数量下降，而致病菌数量增加，反映出肠道定植抗力均有下降以慢性重型肝炎患者的肠道定植抗力下降最为显著，提示肠道定植抗力与肝炎的严重程度有一定的关系。慢性肝炎患者肠道定植抗力，可有助于慢性肝炎患者的治疗。在60例慢性病毒性肝炎伴血清内毒素升高患者的研究中，对照组30例给予常规保肝降酶治疗，治疗组30例在常规治疗基础上加用拉克替醇3周后，治疗组乳酸杆菌及双杆菌数量明显增加，产气荚膜梭菌显著降低，血清内毒素水平从72.89n g/L降至33.33ng/L，对照组也从66.00ng/L降至51.07ng/L。结果提示服用拉克替醇后，肠道增加更显著，肠道定植抗力增加，肝脏清楚内毒素能力增强。
4、肝硬化和肝性脑病：Wu等一家表明肝硬化患者肠道中大量细菌发生改变，肠杆菌属明显增加，双歧杆菌及乳酸杆菌属明显减少，提示肠道微生态屏障可能失调，也可能有发生肠道内细菌移位的倾向而引起机会感染。提示给肝硬化患者应用益生菌可以肠道菌群失调，同时预防感染的发生。Liu等的研究结果表明 ，肝硬化患者应用益生菌后肠道有较低的大肠杆菌数目以及肠道菌群失调减少，患者的症状和体征得到。
同时肠道微生态还有益于干性脑病的治疗。Liu等将55例有轻微干性脑病（minimal hepatic encephalopathy,MHE）的患者随机分为给予合生元组（20例）、发酵纤维组(20例)和安慰剂组（15例），持续3d后，合生元组患者的大便中大肠杆菌和葡萄球菌活菌量明显减少至正常人水平，乳酸菌量明显升高并成为大便中的主要微生物；而在发酵纤维组患者大便中双歧杆菌数目明显升高并成为大便中主要微生物。治疗前后，该两组患者血氨水平降低，分别为60.5 µmol/L与38.6µmol/L、36.6µmol/L与41.5µmol/L；血清内毒素也降低，分别为110.0pg/ml与83.3pg/ml、112.1pg/ml与68.5pg/ml。该两组患者中分别有47%、29%、Child-Pugh肝功能分别得到，各有10例发生了MHE逆转，逆转率为50%。该研究结果提示在肝硬化伴有MHE的患者中早起应用合生元和发酵纤维可以缓解病情，并可作为乳果糖 替代治疗方法。Shukla等对9项独立的、共纳入698例研究对象的报道进行系统评价后认为，益生元（乳果糖）治疗MHE的疗效比益生菌和合生元的更佳，但由于其纳入研究文献的药物疗程较短、研究例数较少，并且对MHE判断标准不同，该结果仍需谨慎对待。因此，有关益生菌在干性脑病预防及治疗中的作业仍然需要更多的临床及基础研究来进一步深入探究。
5、肝细胞癌（HCC）：HCC的发生也与肠道菌群失调有关，可能的机制包括：肠道细菌改变了肠道黏膜的通透性和（或）受体活性，引起有害细菌本身及其代谢产物进入血液循环；肠道内细菌引起肠道及肠系膜淋巴结释放许多细胞因子作用于肝脏引起损伤；肠道细菌可能干扰了肠肝反馈环路，比如胆汁酸再循环反馈环路。Dapito等指出慢性损伤性肝脏的肿瘤形成依赖于肠道菌群和非骨髓衍生的肝细胞中Toll样受体4（toll-like receptor 4,TLR4）的激活肠道菌群和TLR4并不是HCC发生的始动因素，但由于长期的慢性肝脏损失、炎症和纤维化，它们促进了HCC的发生，包括调节其增值、促使肝细胞有丝分裂表皮素表达和抑制细胞的凋亡。临床中发现炎症性肠病可影响HCC的进展，考虑是由于改变的肠道菌群可能影响到肠肝的内稳定，从而加速了HCC的进展。然而，这需要发样本的临床病例和进一步的研究来揭示肠道菌群与HCC发生风险性增加的相关性。
6、结语：综上所述，肠道菌群与肝病有着重要的关系，肠肝轴加深了我们队一些肝脏病和肠道菌群的认识。动物实验及临床研究均已表明调节肠道菌群可以多种肝脏病，并，对于临床患者来说性较为可靠。尽管如此，对于一些病情危重、免疫抑制合并肝脏病患者，使用益生菌时必须要谨慎。鉴于肝脏与肠道之间的密切关系，关于肝脏病与肠道菌群变化的问题值得更多更深入研究。
以上来源：.蒋伟伟，刘玉兰。《肠道菌群与常见肝脏病》。《中华肝脏病杂志》。2013年1月 第21卷 第1期
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