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从实验室到临床，从小黑鼠到大专家千年哮喘，百般隐匿，一朝破解

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2024-08-16 19:39

潮新闻客户端记者孙燕通讯员金薇薇

一只呼吸实验室里的小黑鼠自述

我为攻克哮喘而生

哮喘是怎么得的？

我，一只专业的科研小鼠，将讲述自己的亲身经历，还原哮喘病发到治疗再到研究的过程。

我是一只小黑鼠。我知道，人类是看颜值的，我们长得虽然没有小白鼠讨喜，但绝对没有坏心思。我们的一生很短暂，毕生只为科研作贡献，而我就是一只为构建哮喘模型而生的小黑鼠。

我出生在上海，之后来到杭州。我们生活在笼子里，里面有吃不尽的饲料和饮用水，温度、湿度适宜，生活还是很惬意的。

我的哥哥姐姐们，出生后6周~8周会陆续被送走，去实验室做科研了。我明白，这是科研鼠唯一的使命，我们替人类先承受各种疾病带来的痛楚，也可能会替人类先试试新药的药效。

我在上海生活了大约6周后，某一天早上睡眼惺忪的时候，就和其他19只小伙伴一起出门了。

终于等到车子停下，我环顾了一下四周，有块牌子上写着“浙江大学呼吸疾病研究所”，我恍然大悟，这就是我即将奋斗的地方。这里成立于2003年，至今已20年。我将加入其中，成为研究对象，因为我们跟人类的呼吸机制相似，在我们身上能找到科学研究的突破口。

这里的生活环境跟上海差不多，时不时有人过来瞅瞅我们，长大了一些的就会被带走。

有一天，又有人来了，看到我后好像很喜欢，轻手轻脚地将我从笼子里带出来。我知道我将要完成这一生最重要的一件事。

随后，我的口腔被滴入了一种叫尘螨的物质。第一次滴入后，感觉不难受。隔了一周左右，我又被滴入了这种物质。三次后，我感觉呼吸急促，有时候会上气不接下气，特别是肺，似乎被堵住了。

正当我难受得天旋地转时，他们又向我的鼻腔里滴入了一种“药”，很快在我的气道上起了作用，慢慢地我的呼吸平稳下来，滴了三次后，感觉“活过来了”。

在杭州待了一个多月后，我从他们的交流中得知，要给我做一个哮喘小鼠气道反应性测定实验。那天，我被带进了一个房间，小哥哥给我上了称，说我有20克重了，随即给我滴了麻醉药物。我渐渐陷入了沉睡。中间发生了什么，是我在苏醒后才听说的。

他们在我的气道里插了一根细细的管子。随后我“躺”进了一个密闭罐，这个罐子连接了一台Buxco有创呼吸机，我就靠这台呼吸机来进行呼吸，还有一个类似人类雾化用的装置在我面部罩着。

小哥哥用滴管给我滴了一丁点名叫乙酰胆碱的物质，过一会儿再滴一次。就这样，一共滴了三次，每次滴量往上涨一点，电脑会详细记录下我被滴后每次的呼吸状况。我就这样在毫无知觉的情况下完成了实验，据说因为打了麻药，所以感觉不到痛苦。

完成这项实验后，我从密封罐里被带了出来。麻醉药的药性过后，我发现自己躺在一张柔软的床上，但气道处很难受，我知道自己的使命已经完成，未来还会有其他小鼠接替我，继续为呼吸疾病的科研作贡献。

陈志华教授正在做哮喘小鼠气道反应性测定实验

实验室陈志华教授说，不少人都患有这种呼吸疾病，叫哮喘。哮喘还有不典型哮喘如咳嗽变异性哮喘、胸闷变异性哮喘等。一些人最初发病就是从吸入尘螨开始的，用药后会舒服一些，持续用药就不会发作。给我做的实验，就是检查我是否患有哮喘，且严重程度如何，这也是人类诊断哮喘的一条路径之一。这个呼吸模型实验是判断是否患哮喘的最关键一环。如何更好地诊治，科研人员一直在研究。

潮新闻记者专访浙大二院沈华浩教授

穿云破雾发现隐匿哮喘漂洋过海发出中国声音

科学实验的一小步，成就人类医学的大进步。从小鼠实验上，能看出接触了尘螨等过敏原，引发了哮喘发作。

但还有一种不典型的哮喘——症状是：反复胸闷，有时闷得透不过气。

调查显示，我国上百万人群有这样的苦恼，其中被呼吸专科医生年诊断出患上了一种名为胸闷变异性哮喘疾病的成人患者有近28万例。

他们是幸运的，在20年前，这还是一个不解之谜。

解开谜底的是浙江大学医学院附属第二医院呼吸与危重症医学科主任沈华浩教授。他在全球范围内首次发现并命名了这一疾病——胸闷变异性哮喘。

潮新闻记者为此专访沈教授，向读者深入介绍这一隐匿性很强的呼吸道疾病。

浙江大学呼吸疾病研究所实验室部分研究人员合影（从左到右分别是陈志华、应颂敏、沈华浩和饶威教授）

记者：胸闷变异性哮喘是中国学者发现并命名的为数不多的疾病之一，被称作国际医学界呼吸领域的一个“中国制造”，当时你们是怎么发现的，为此做了哪些研究？迄今仍有很多人并不知晓这一疾病，为此，你和团队做了哪些工作，在国际上发出了怎样的“中国声音”？

沈华浩：2004年，我诊断出了首例以胸闷为唯一症状的哮喘病例。经过多年研究，2013年，我们在国际上首次命名了胸闷变异性哮喘这一全新的哮喘类型，并提出了诊断标准。

为了让更多的人认识它、了解它、重视它，我和团队成员深入基层做指南宣讲、举办专题讲座以及学术交流，包括多次在美国胸科学会、欧洲呼吸学会等国际会议上作相关报告，将对胸闷变异性哮喘的认知、诊疗方法方案普及到了国外。

记者：我国呼吸病学专家钟南山院士，美国胸科医师学院时任主席、Chest杂志主编理查德·欧文教授等多名国内外学者对这种不典型哮喘的发现和命名曾给予高度评价。你觉得，你和团队的这一发现对中国乃至世界医学有怎样的推动和影响？

沈华浩：目前，全球范围内已有200余家医疗机构及科研单位发表了274篇胸闷变异性哮喘的相关研究和报道。相关内容还被写入包括《内科学》《呼吸病学》《呼吸系统与疾病》《实用内科学》等19本教科书或医学专业工具书，收录进《支气管哮喘防治指南》《肺功能检查指南》等7部指南或专家共识。

美国胸科医师学院时任主席Irwin述评：“胸闷变异性哮喘是一类新的不典型哮喘，容易被漏诊误诊。”全球哮喘诊治指南主席Bateman评价：“这是对本领域一个重要贡献，临床医生现在将因此开始认识到这种全新的哮喘类型。”

记者：哮喘本身是古老的疾病，在我国的发病率比较高，中医对胸闷变异性哮喘也有一定研究，你和团队在研究过程中，对哮喘的发病机制有没有新发现？针对哮喘治疗有哪些创新性的研究？

沈华浩：我们在研究中率先发现了嗜酸粒细胞可直接引起哮喘发病。这是通过细胞过继等方法揭示其可直接引起哮喘发病，破解了140年来的国际难题，该结论已被广泛认证，为靶向嗜酸粒细胞治疗哮喘的药物研发奠定了重要理论基础。

我们还发现，气道的上皮损伤会让哮喘嗜酸粒细胞炎症启动。当人接触过敏原等后，引发了上皮的DNA损伤和代谢紊乱，这就像多米诺骨牌的第一块，当这一牌“倒下”后，会释放警报因子，这些因子则诱导我们人体内本就存在的嗜酸粒细胞进入肺部，形成气道炎症，嗜酸粒细胞分泌炎症因子进一步促进气道上皮损伤，形成一个炎症的恶性循环机制。研究到这一步，我们就想到一种靶向上皮损伤治疗哮喘的方法，也就是切断推倒多米诺骨牌的“第一块”牌倒下的可能。

另外，我们在研究中发现，嗜酸粒细胞会分泌一种叫CCL6的物质，这一物质会反过来导致嗜酸粒细胞再增多，引发气道炎症。这一研究能为开发哮喘靶向药物提供新的思路。

记者：治疗哮喘的药物大多为吸入药物，一些患者对疾病的认知不足，对这类吸入激素存在恐惧，在症状缓解后便自行停药，导致疾病没办法完全控制，你有什么样的建议和提醒？

沈华浩：激素是有副作用的，但针对哮喘，医生常用的是吸入激素，它比作用于全身的激素副作用要小得多，大家不要有太大的心理负担。症状缓解后千万不能自行停药，长期规范用药能使哮喘症状得到有效控制并能减少急性发作。

我们新近研究出了Bcl-2抑制剂，能诱导嗜酸粒细胞凋亡，达到降低激素治疗哮喘的目标，同时能应用于激素抵抗型哮喘。我们还发现用低剂量的铁死亡诱导剂加上低剂量的激素，功效要大于高剂量的激素使用。目前这些研究成果正在积极推进临床转化，希望将来能给大家带来更优的治疗效果。

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