撰写：Insist-bear 来源：小张聊科研平台的“ 科研讲坛”公众号，微信公众号搜索“ 科研讲坛”即可关注/扫描关注见文末
萌萌的科研小鼠可以说是科研打工人最为普遍的“宠物”，但是这种“宠物”带给我们却不是一般的感情寄托，而是对人类科学的“献祭”。然而，科研小鼠对我们来说，那么熟悉，却又是那么陌生。小鼠到底有何特点？科研小鼠有几类？常见小鼠模型有哪些？什么是免疫缺陷小鼠？什么是基因工程小鼠？只有了解这些，才算充分明白科研小鼠，才能够最大化发挥我们最亲密科研伙伴的价值。
一、小鼠的基本知识
小鼠体型较小，面部呈尖突状，立耳半圆形状，鼻尖眼大，有触须，长尾（与体长略等），毛色常见有白黑灰综等。小鼠性情温顺，怕人怕惊，视觉较差，嗅觉灵敏，不耐冷热，抗疾病能力差。常见饲养条件为：温度约为17.8-26.1度，湿度约为40%-70%，噪声不超过40分贝，光照正常周期。
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小鼠正常寿命约24个月，性成熟5-6周，妊娠期19-21天，小鼠分娩多在夜间，每胎5-10只，离乳期19-21天（分笼日龄）。小鼠日饲料5 ml，饮水5 ml。
饲养注意：性成熟的非同窝雄性小鼠极易打斗撕咬，沾染人气味的幼鼠极易被母鼠吃崽。
二、常见的小鼠品系
近交系：近交系指的是经连续 20 代(或以上)的全同胞交配或者亲子代交配而成（近交系数大于 99%）。近交系遗传背景均一稳定，但对外界环境抵抗较弱，抗疾病能力差，繁殖力较远交系弱。由于实验重复性较好，常常用于疾病机制的深入研究。常见有BALB/c小鼠及诸多亚系（BALB/cJ, BALB/cCd等），基因型为Aabbcc。毛色为白色。C57BL小鼠，基因型为aaBBCC，毛色为黑色。C3H/He小鼠，基因型为AABBcc，毛色为白色。
远交系：远交系指的是在某一群体内，以非近亲交配方式培育而成的小鼠。远交系由于连续15代不从外部引入新种群，群体遗传背景较稳定，但个体差异较大，远交系环境适应力较强且抗病能力较强，繁殖力强，价格较为经济，广泛用于药理学及毒理学研究。常见有昆明小鼠（KM小鼠），印度引入，基因杂合，基因型较多，毛白色。NIH小鼠，毛白色，美国引入。CFW小鼠，毛白色，日本引入。LACA小鼠，毛白色，英国引入。
突变系见下文免疫缺陷小鼠。
三、免疫缺陷小鼠
免疫缺陷小鼠是指先天性遗传突变或人工突变方式造成一种或多种免疫细胞及成分缺陷的小鼠。常常广泛用于人类疾病研究，尤其是肿瘤、免疫性疾病的研究。
裸鼠，Nude小鼠。Foxn1基因突变，毛发生长成熟受阻，显无毛，胸腺缺失，造成T淋巴细胞分化成熟受阻，T细胞缺陷。但B淋巴细胞、NK细胞功能活性正常。
CBA/N小鼠，突变基因为X染色体上Xid，B细胞功能缺陷，对非胸腺依赖性II型抗原没有体液免疫反应，血清中IgG、IgM含量降低，但T细胞、NK细胞功能正常。
Beige小鼠，突变基因为13号染色体上的bg基因，有毛但色浅，NK细胞功能缺陷，值得注意的是bg基因纯合突变同样影响T细胞功能，降低粒细胞功能，影响溶酶体活性。
严重联合免疫缺陷小鼠（Severe combined immunodeficient mice，SCID）。突变基因为Prkdc或称为基因，纯合突变导致编码免疫球蛋白重链（IgH）和T细胞抗原受体基因（TCR）V-D-J基因重排异常，抑制B细胞和T细胞分化成熟， 但NK细胞、巨噬细胞、粒细胞功能正常。
NOD-SCID小鼠，非肥胖型糖尿病/重症联合免疫缺陷小鼠（ nonobese diabetic severe combined immunodeficiency）。由非肥胖糖尿病（NOD）小鼠（患由T淋巴细胞浸润和胰岛β细胞破坏引起的糖尿病，同时固有免疫系统多方面受损）和SCID小鼠杂交，适应性免疫缺陷（T淋巴细胞、B淋巴细胞缺陷），且固有免疫异常（NK、巨噬细胞、树突状细胞功能受损）。
类似于Prkdc基因，RAG-/-小鼠（重组激活基因缺失小鼠）突变基因为Rag1/2,同样TCR和免疫球蛋白 V（D）J重组所必需的，突变导致T、B淋巴细胞缺陷；IL2rg-/-小鼠（IL-2受体gamma链-IL-2Rγc-突变小鼠）突变基因为IL2rg，是编码各种细胞因子通路的重要基因，其突变导致NK细胞完全阻断，同时T、B淋巴细胞缺陷。
Prkdc、IL2rg、RAG不同组合联合敲除的重度免疫缺陷小鼠，包括NOG/NSG小鼠（NOD-SCID IL2rg-/-）、NRG小鼠（NOD-Rag1-/-IL2rg-/-）、BRG小鼠（BALB/c-Rag2-/-IL2rg-/-）、NCG（NOD-Prkdcem26Il2rgem26Nju）小鼠等。这些小鼠，适应性免疫细胞和固有免疫细胞皆缺陷和功能受损。
四、基因工程小鼠
基因工程小鼠，又称为遗传修饰小鼠、基因编辑小鼠。是指通过基因编辑等遗传修饰技术，改造小鼠特定基因片段，培育具备特异基因型乃至表型的小鼠，是深入研究基因功能、疾病机制最重要的模型。主要包括转基因小鼠和基因定点修饰鼠（包括基因敲除、敲入和突变小鼠）。
转基因小鼠，是指构建目的基因的表达载体，注入小鼠受精卵的细胞核内，随后将基因组中包含外源载体基因的受精卵移植到受体母鼠内，发育产仔。又可以分为随机转基因和定点转基因。随机转基因是指表达载体以随机方式插入基因组，外源基因插入位置、方向、拷贝等较为随机，表型及基因型稳定性较差。定点转基因是则是指将外源载体插入到基因组特定位点，该类位置转录活跃，不会破坏小鼠内源基因，基因型及表型较稳定。
（Expert Rev Mol Med. 2003 Apr 7;5(13):1-25.）
基因定点修饰鼠，是指通过基因编辑手段，在特定基因组位置定点敲除、敲入或者突变基因片段的小鼠。Cre-loxp系统、CRISPR/Cas9技术是现有最为成熟和广泛应用的小鼠基因编辑手段。简要来说，在特定gRNA及模板引导下，可以对基因组进行精准加工编辑，而特异性诱导的Cre酶对loxp位点的识别，则完成基因修饰的组织特异性、时空特异性和可诱导性。
（Asian J Androl. 2014 Mar-Apr; 16(2): 169–177.）
当然科研小鼠的具体知识还有很多，具体实验中也会有很多“意外”。大家不要急，实践出真知，真理越掰扯越明白，只要坚持，我们就会越来越明白陪伴我们科研途中的“小伙伴”，也能最大可能爱护它们，并发挥它们的价值。
原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/wfAylyarenVmZpMlgx20Vw
