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《自然》子刊：MIT科学家巧妙改造寄生虫，将治病蛋白送入大脑

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2024-08-21 11:32

▎药明康德内容团队编辑

弓形虫（Toxoplasma gondii）是一种很常见的寄生虫，可以感染几乎所有的温血动物，包括人、鼠、猫、狗等。据世界卫生组织（WHO）数据显示，全球人群的弓形虫感染率大约在25%~50%之间，也就是说全球有超过20亿的弓形虫感染者。

人类感染弓形虫的常见途径是食用未熟的肉类。很多人或许听说过养猫可能感染弓形虫，这是因为猫科动物是弓形虫的主要终末宿主，也就是弓形虫在有性生殖阶段寄生的宿主，因此猫在首次被感染后，排出的粪便内可能有弓形虫的卵囊，此时如果直接接触猫的粪便可能会被感染。

▲正常与宠物接触并不会感染弓形虫（图片来源：123RF）

绝大多数健康的人或动物在感染之后没有什么症状，免疫系统完好的成年人可能会出现短暂的不适，但症状很快会消失。不过，对于免疫力较低的人，例如新生儿、老人或是有免疫疾病的人来说，有可能会出现中枢神经系统疾病。最值得注意的是初次感染弓形虫的孕妇，有可能导致胎儿先天性畸形、智力发育迟缓。

弓形虫可以随血液或淋巴流动，进入眼、肝等组织器官，甚至渗透血脑屏障进入大脑，并寄生在神经细胞内。弓形虫这种非凡的移动动力，以及与神经细胞的相互作用，让科学家想到了加以利用，解决治病时遇到的一个难题：穿越血脑屏障，向神经细胞递送蛋白质药物。

图片来源：123RF

蛋白质分子可以用于治疗或作为研究生物过程的工具，但由于其体积大、与宿主免疫系统的相互作用以及需要穿透不同屏障（如血脑屏障），要把蛋白质递进目标细胞和组织就变得很有难度。

在一项新研究中，麻省理工学院的Shahar Bracha博士和同事们对弓形虫进行了改造，在它们的帮助下把分子量大于100kDa的大型蛋白质分子送入神经细胞。研究成果日前发表在《自然-微生物学》上。

棒状体（rhoptry）和致密颗粒（dense granule）是弓形虫细胞内分泌蛋白质的两种细胞器，可以把蛋白质直接送入寄主细胞，是弓形虫入侵宿主细胞的重要工具。研究人员以此为基础，设计了一种蛋白质融合策略，把棒状体蛋白toxofilin和致密颗粒蛋白GRA16分别与可以治疗人类神经疾病的不同蛋白质融合，从而把治疗性蛋白质递送到宿主的神经细胞内。

▲将治疗性蛋白与两种分泌细胞器（上：棒状体；下：致密颗粒）的分泌蛋白融合（图片来源：参考资料[1]）

作为概念验证，研究人员在论文中展示了一个案例：用改造后的弓形虫把治疗性蛋白质MeCP2递送到神经元，治疗雷特综合征（Rett syndrome，一种影响脑发育的罕见神经障碍）。体外实验结果显示，被递送进细胞的MeCP2能结合目标DNA，改变细胞、神经元和大脑类器官内的宿主基因表达。小鼠实验的结果表明，通过腹腔注射把改造后的弓形虫送入小鼠体内，它们能够把MeCP2送到神经元，而且在目标递送位置外检测到的寄生虫很少，递送后也没有发生明显炎症。

作者总结说，这些结果显示了弓形虫经过改造后的治病潜力，可以为开发治疗性蛋白质递送提供新方法。当然，研究人员表示还需要进一步研究来全面考察新方法潜在的局限性，包括有效性和安全性。

参考资料：

[1] Shahar Bracha et al., Engineering Toxoplasma gondii secretion systems for intracellular delivery of multiple large therapeutic proteins to neurons. Nature (2024) DOI: 10.1038/s41564-024-01750-6

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