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过敏性肠综合征的预防或治疗药物的制作方法

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2024-09-15 23:53

专利名称：：过敏性肠综合征的预防或治疗药物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及过敏性肠综合征的预防或治疗药物。技术背景过敏性肠综合征(IBS)为表现为下游肠的功能障碍如持续几个月的异常排便(腹泻或便秘)，并伴随有腹部疼痛和不适的腹部症状的病症。过敏性肠综合征的病理生理学尚不清楚，但是已知精神紧张与症状的发展密切相关，且精神障碍如抑郁和歇斯特里症的高并发率是已知的。在患有过敏性肠综合征的患者中通常观察到睡眠障碍，且据最近的报导患有过敏性肠综合征的患者中的睡眠障碍与腹部症状的程度有关(参见非专利文件1)。而且，据报导，与健康个体和不具有抑郁症状的过敏性肠综合征患者相比，具有抑郁症状的过敏性肠综合征患者表现出更严重的腹部症状和睡眠障碍(参见非专利文件2)。而且，据报导，褪黑激素(已知为调节睡眠-觉醒周期的激素)明显改善了患有过敏性肠综合征的女性患者中的腹部症状，如腹部疼痛、腹部气胀和对于急于排便感觉(参见非专利文件3)。而且，据报导，褪黑激素表现出对部分束缚应激诱发(restraintstress-induced)的排便的抑制作用，其为模拟过敏性肠综合征排便异常的实验模型(参见非专利文件4)。而且，专利文件1公开了(8)-:^-[2-(1，6，7,8隱四氢-211-茚并[5,4七]呋喃陽8-基)乙基]丙酰胺(通用名雷美尔通(Ramelteon))具有褪黑激素受体MT1/MT2激动作用。[专利文件l]美国专利6034239[非专利文4牛1]MonicaJarrett等人，DigestiveDiseasesandSciences,第45巻，5号(2000年5月)，第952-959页[非专利文件2]JenniferJ.T.Robert等人,DigestiveDiseasesandSciences,第49巻，7/8号(2004年8月)，第1250-1258页[非专利文件3]W.Z.Lu等，AlimentPharmacolTher2005;22:第927-934页[非专利文件4]G.S.Song等人，NeurogastroenterolMotil2005;17:第744-750页。
发明内容发明解决的问题本发明的目的是提供过敏性肠综合征的预防或治疗药。解决问题的方式本发明人发现某些褪黑激素激动剂对于预防或治疗过敏性肠综合征是有效的，且使得完成本发明。即，本发明提供[1]用于预防或治疗过敏性肠综合征的药物组合物，其包含式(I)表示的化合物或其盐R2其中，R'表示任选被取代的烃基、任选被取代的氨基或任选被取代的杂环基，R"表示氢原子或任选被取代的烃基，W表示氢原子、任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基，X表示CHR4、NR4、CO、O或S(其中，R"表示氢原子、任选被取代的烃基或羟基)，Y表示C、CH或N，=二表示单键或双键，环A表示任选被取代的5-7元含氧杂环，环B表示任选被取代的苯环，且m表示1-4的整数；[2]根据上述[l]的预防或治疗过敏性肠综合征的药物组合物，其中所述式(I)表示的化合物或其盐为(S)-N-[2-(1,6,7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺；[3]预防或治疗过敏性肠综合征的方法，其包括给药治疗有效量的式(I)表示的化合物或其盐其中，R'表示任选被取代的烃基、任选被取代的氨基或任选被取代的杂环基，W表示氢原子或任选被取代的烃基，RS表示氢原子、任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基，X表示CHR4、NR4、CO、O或S(其中，114表示氢原子、任选被取代的烃基或羟基)，Y表示C、CH或N,表示单键或双键，环A表示任选被取代的5-7元含氧杂环，环B表示任选被取代的苯环，且m表示1-4的整数；[4]根据上述[3]的预防或治疗的方法，其中所述式(I)表示的化合物或其盐为(S)-N-[2-(1，6,7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺；[5]式(I)表示的化合物或其盐在制备用于预防或治疗过敏性肠综合征的药物组合物的用途其中，W表示任选被取代的烃基、任选被取代的氨基或任选被取代的杂环基，W表示氢原子或任选被取代的烃基，W表示氢原子、任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基，X表示CHR4、NR4、CO、O或S(其中，114表示氢原子、任选被取代的烃基或羟基)，Y表示C、CH或N,:n^:表示单键或双键，环A表示任选被取代的5-7元含氧杂环，环B表示任选被取代的苯环，且m表示1-4的整数；[6]根据上述[5]的用途，其中所述式(I)表示的化合物或其盐为(S)-N-[2-(1,6，7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺；等。附图简述图1为表示对于化合物A的肠感觉反应试验的图语。图2为表示对于化合物A的束缚应力诱发排便试验的图谱。图3为表示对于化合物A的正常排便试验的图谱。图4为表示对于褪黑激素的束绰应力诱发排便试验的图谱。实施本发明的最佳方式本发明中用作过敏性肠综合征的预防或治疗药物的褪黑激素激动剂的实例包括上述式(I)表示的化合物或其盐、VEC-162(Vanda公司)、LY-156735(礼来公司)、Agomdatine(Servier公司)等。其中，上述式(I)表示的化合物或其盐是优选的。在下文中，将说明式(I)表示的化合物或其盐。在上述式(I)中，R'表示任选被取代的烃基、任选被取代的氨基或任选被取代的杂环基，W表示氢原子或任选被取代的烃基，W表示氬原子、任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基，X表示CHR4、NR4、CO、O或S(其中，R"表示氢原子、任选被取代的烃基或羟基)，Y表示C、CH或N，表示单键或双键，环A表示任选被取代的5-7元含氧杂环，环B表示任选被取代的苯环，且m表示1-4的整数。优选地，在X表示CH2的情况中，Y为C或CH。在本说明书中，在"任选被取代的烃基"中的"烃基"的实例包括脂肪烃基、单环饱和烃基和芳香烃基，且优选的是具有1-16个碳的烃基。尤其是，例如使用烷基、烯基、炔基、环烷基和芳基等。对于"烷基"，例如优选为低级烷基等，且通常使用C^烷基，如曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。对于"烯基"，例如优选为低级烯基等，且通常使用C^烯基，如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基和异丁烯基。对于"炔基"，例如优选为低级炔基等，且通常使用C^炔基，如乙炔基、炔丙基和l-丙炔基。对于"环烷基"，例如优选为低级环烷基，且通常使用C3-6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。对于"芳基"，例如优选为Cw4芳基，如苯基、l-萘基、2-萘基、联苯基、2-蒽基等，且例如通常使用苯基。"任选被取代的烃基"的"烃基"任选具有的取代基的实例包括卣原子(如氟、氯、溴、碘)、硝基、氰基、羟基、任选卣代的低级烷基(例如任选卤代的C,-6烷基如曱基、氯曱基、二氟曱基、三氯甲基、三氟曱基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3,3,3-三氟丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、4,4,4-三氟丁基、戊基、异戊基、新戊基、5,5，5-三氟戊基、己基、6，6，6-三氟己基等)、低级烷氧基(例如C,-6烷氧基，如曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基等)、氨基、单低级烷基氨基(例如单-C,-6烷基氨基等，如曱基氨基、乙基氨基等)、二低级烷基氨基(例如二-Cw烷基氨基等，如二甲基氨基、二乙基氨基等)、羧基、低级烷基羰基(例如，d，6烷基-羰基等，如乙酰基、丙酰基等)、低级烷氧基羰基(例如C,-6烷氧基-羰基等，如曱氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基等)、氨曱酰基、单低级烷基氨曱酰基(例如，单-C,—6烷基-氨曱酰基等，如曱基氨曱酰基、乙基氨曱酰基等)、二低级烷基氨曱酰基(例如，二-C,-6烷基-氨曱酰基等，如二曱基氨甲酰基、二乙基氨曱酰基等)、芳基氨甲酰基(例如Cwo芳基-氨甲酰基，如苯基氨甲酰基、萘基氨曱酰基等)、芳基(例如，C6-,。芳基，如苯基、萘基等)、芳氧基(例如，C6-,o芳氧基，如笨氧基、萘氧基等)、任选卣代的低级烷基羰基氨基(例如，任选卣代的C,，6烷基-羰基氨基，如乙酰基氨基、三氟乙酰基氨基等)、氧代基团等。"任选被取代的烃基"的"烃基"可以在烃基可取代的位置上具有1-5，优选1-3个上述取代基，且当取代基的数量为2或更多时，各个取代基可以相同或不同。在本说明书中，"任选被取代的杂环基"的"杂环基"的实例包括含有l或2种l-4个(优选1-3个)除碳原子外的杂原子的5-至14-元(优选5-至lO-元)(单环至三环，优选单环或双环)杂环基，所述杂原子选自氮原子、氧原子和石克原子。例如，使用含有l-4个除碳原子外的杂原子(选自氧原子、硫原子和氮原子)的5-元环基团，例如2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、l-,2-或3-吡咯基、l-,2-或3-吡咯烷基、2-，4-或5-喁唑基、3-，4-或5-异-恶唑基、2扁，4-或5-瘗哇基、3-，4-或5-异漆唑基、3-，4-或5-吡唑基、2-，3-或4-吡唑烷基、2-,4-或5-咪唑基、l-，2-或3-三唑基、l-，2-或4-三唑基、1H-或2H-四唑基等，含有l-4个除碳原子外的杂原子(选自氧原子、硫原子和氮原子)的6-元环基团，如2画，3-或4-吡啶基、N-氧化物-2-，3-或4-吡啶基、2陽,4-或5-嘧啶基、N-氧化物-2-,4-或5-嘧夂基、硫吗啉基、吗啉基、哌啶子基、2-,3-或4-哌啶基、噻喃基、1，4-嚅嗪基、1,4-噻嗪基、1,3-噻嗪基、哌嗪基、三嗪基、3-或4-哒嗪基、吡。秦基、N-氧化物-3-或4-哒嗪基等，和含有l-4个除碳原子外的杂原子(选自氧原子、硫原子和氮原子)的双环或三环稠合的环基团(优选通过上述5-或6-元环与1个或2个任选含有1-4个除碳原子外的杂原子(选自氧原子、硫原子和氮原子)的5-或6-元环基团缩合形成的基团)，如吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并嚅唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲嗪基、喹嗪基、1，8-萘啶基、二苯并呋喃基、呻唑基、吖咬基、菲咬基、色满基、吩谨:溱基、吩"恶嗪基等。其中，优选5-至7-元(优选5-或6-元)含有1-3个除碳原子外的杂原子(选自氮原子、氧原子和硫原子)的杂环基。"任选被取代的杂环基"中的"杂环基"可以含有的"取代基"的实例包括卣原子(例如，氟、氯、溴、碘等)、低级烷基(例如，Q.6烷基等，如曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)、环烷基(例如，Cw环烷基等，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)、低级炔基(例如，C2，6炔基等，如乙炔基、l-丙炔基、炔丙基等)、低级烯基(例如，(:2-6烯基等，如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基等)、芳烷基(例如，Cw,芳烷基等，如苄基、(x-曱基苄基、苯乙基等)、芳基(例如，C6.l0芳基等，如苯基、萘基等，优选苯基)、低级烷氧基(例如，C卜6烷氧基等，如曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等)、芳氧基(例如，Cwo芳氧基等，如苯氧基等)、低级烷酰基(例如，C,-6烷基-羰基等，如曱酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等)、芳基羰基(例如，Cwo芳基-羰基等，如苯曱酰基、萘曱酰基等)、低级烷酰基氧基(例如，Cw烷基-羰基氧基等，如曱酰基氧基、乙酰基氧基、丙酰基氧基、丁酰基氧基、异丁酰基氧基等)、芳基羰基氧基(例如，芳基-羰基氧基等，如苯曱酰基氧基、萘甲酰基氧基等)、羧基、低级烷氧基羰基(例如，Cw烷氧基-羰基等，如曱氧基羰基、乙氧基叛基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等)、芳烷氧基羰基(例如，Cw,芳烷氧基羰基等，如千氧基羰基等)、氨曱酰基、单-,二-或三-卣代-低级烷基(例如，单_,二-或三-卣代-CM烷基等，如氯曱基、二氯甲基、三氟曱基、2,2，2-三氟乙基等)、氧代基团、脒基、亚氨基、氨基、单低级烷基氨基(例如，单-CM烷基氨基等，如曱基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基等)、二低级烷基氨基(例如，二-CM烷基氨基等，如二曱基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、曱基乙基氨基等)、任选除碳原子和1个氮原子外还含有1-3个杂原子(选自氧原子、硫原子和氮原子)的3-至6-元环氨基(例如，3-至6-元环氨基等，如氮杂环丙烷基(aziridinyl)、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、咪唑烷基、哌咬基、吗啉基、二氢吡啶基、p比咬基、N-曱基哌溱基、N-乙基哌嗪基等)、亚烷基二氧基(例如，C,—3亚烷基二氧基等，如亚曱基二氧基、亚乙基二氧基等)、羟基、硝基、氰基、巯基、磺基、亚磺基、膦酰基、氨磺酰基、单-烷基氨磺酰基(例如，单-C"烷基氨磺酰基等，如N-曱基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N-丙基氨磺酰基、N-异丙基氨磺酰基、N-丁基氨磺酰基等)、二-烷基氨磺酰基(例如，二-Cw烷基氨磺酰基等，如N,N-二曱基氨磺酰基、N,N-二乙基氨磺酰基、N，N-二丙基氨磺酰基、N,N-二丁基氨磺酰基等)、烷硫基(例如，d—6烷硫基等，如曱硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等)、芳硫基(例如，C6-,。芳硫基等，如苯硫基、萘硫基等)、低级烷基亚磺酰基(例如，C,-6烷基亚磺酰基等，如曱基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基等)、芳基亚磺酰基(例如，C6_1Q芳基亚磺酰基等，如苯基亚磺酰基、蔡基亚磺酰基等)、低级烷基磺酰基(例如，d.6烷基磺酰基等，如曱基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基等)、芳基磺酰基(例如，(:6.1()芳基磺酰基等，如苯基磺酰基、萘基磺酰基等)等。"任选被取代的杂环基"的"杂环基"可以在杂环基的可取代的位置上含有1-5个，优选1-3个上述取代基，且当取代基的数量为2个或更多个时，各个取代基可以相同或不同。在本说明书中，所述"任选被取代的氨基"包括任选具有1个或2个上迷"任选被取代的烃基"等作为取代基的氨基。对于"氨基"任选具有的取代基的优选实例，例如，任选被取代的Cw烷基和任选被取代的C6.1()芳基。对于"Cb6烷基"和"C6-K)芳基"任选具有的取代基，可以是与上述"烃基"任选具有的取代基同样的取代基。在本说明书中，"任选被取代的低级烷基"的"低级烷基"表示Cw烷基等，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基等，且任选具有1-3个上述"烃基"任选具有的取代基作为取代基。在本说明书中，"任选被取代的低级烷氧基"的"低级烷氧基"表示Cw烷氧基等，如曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等，且任选具有1-3个上述"烃基，，任选具有的取代基作为取代基。在本说明书中，"任选被取代的苯环"表示可以在可取代的位置上含有1个或2个取代基的苯环，所述取代基选自卤原子(例如，氟、氯、溴、碘)、任选被取代的烃基、任选被取代的氨基、酰氨基(例如，Cw酰氨基，如曱酰氨基、乙酰氨基等)、羟基、任选被取代的低级烷氧基和低级亚烷基二氧基(例如，C,—3亚烷基二氧基等，如亚甲基二氧基、亚乙基二氧基等)。对于"任选被取代的烃基"、"任选被取代的氨基"和"任选被取代的低级烷氧基"，可以使用例如，与上述详细说明的基团相似的基团。当这些"烃基"、"氨基"和"低级烷氧基"含有的取代基的数量为2个或更多个时，各个取代基可以相同或不同。"任选被取代的苯环"的优选实例包括任选被1个或2个取代基取代的苯环，所述取代基选自卤原子(例如，氟、氯等)、C^烷基(例如，曱基、乙基等)、羟基和单-C,-6烷基氨基。在上述式(I)中，R'表示任选被取代的烃基、任选被取代的氨基或任选被取代的杂环基。R1表示的"任选被取代的烃基"中的"烃基"的优选实例包括烷基(例如，Cw烷基等，如曱基、乙基、丙基、异丙基等)、烯基(例如，Q-6烯基等，如乙烯基等)、炔基(例如，C2-6炔基等，如乙炔基等)、环烷基(例如，C3-6环烷基等，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)和芳基(例如，Cw4芳基等，如苯基等)，且尤其广泛使用烷基(例如，C^6烷基，如曱基等)和环烷基(例如，C3—6环烷基，如环丙基等)。该"烷基"、"烯基"、"炔基"、"环烷基"和"芳基"任选具有1-5个，优选1-3个取代基，所述取代基如上述"烃基"任选具有的取代基，优选为囟原子等，如氟等。对于R'表示的"任选被取代的氨基"的优选的取代基，例如，使用1个或2个任选被取代的低级烷基、任选被取代的芳基等，尤其使用l个任选^皮取代的低级烷基等。对于"低级烷基"，例如，使用C,-6烷基等，如曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基等。"低级烷基"任选具有1-3个，例如，上述"烃基"任选具有的取代基。对于"芳基"，例如，使用C6-u)芳基等，如苯基等。该"芳基"任选具有1-5个，优选l-3个取代基，该取代基如上述"烃基"任选具有的取代基，优选为卣原子，如氟、氯等，C,-6烷氧基等，如曱氧基、乙氧基等。对于"任选被取代的氨基"，例如，广泛使用被l-3个低级烷氧基(例如，CM烷氧基，如曱氧基等)取代的苯基氨基，或被低级烷基(例如，d-4烷基等，如曱基、乙基、丙基、丁基和叔丁基)取代的单-烷基氨基。对于R'表示的"任选被取代的杂环基"的优选"杂环基"，使用例如，含有1-3个除碳原子外的杂原子(选自氮原子、氧原子和^^原子)的5-或6-元杂环基等。尤其示例性的是，l-，2-或3-吡咯烷基、2-或4-咪唑啉基、2-,3-或4-吡唑烷基、哌啶子基、2-,3-或4-哌咬基、1-或2-哌。秦基、吗啉基、2-或3-p塞吩基、2-，3-或4-吡啶基、2-呋喃基或3-呋喃基、p比嗓基、2-嘧啶基、3-吡咯基、3-哒。秦基、3-异瘗唑基、3-异喝唑基等。尤其优选使用6-元含氮-杂环基(例如，吡咬基等)等。对于Ri表示的"任选被取代的杂环基"的优选取代基，使用例如，卣原子(例如，氯、氟等)、d—6烷基(例如，曱基、乙基等)、d-6烷氧基(例如，曱氧基、乙氧基等)、芳烷氧基羰基(例如，Cw2芳烷氧基-羰基等，如苄氧基羰基)等。R1优选为例如，(i)任选被取代的低级烷基，(ii)任选被取代的低级环烷基，(iii)任选被取代的低级烯基，(iv)任选被取代的芳基，(v)任选被取代的单-或二低级烷基氨基，(vi)任选被取代的芳基氨基或，(vii)任选被取代的5-或6-元含氮-杂环基。上述"低级烷基"的优选实例为d—6烷基等，如曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基和己基等。"低级环烷基"的优选实例为C3-6环烷基等，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。"低级烯基"的优选实例为C2，6烯基等，如乙烯基、l-丙烯基、丁烯基等。"芳基"的优选实例为C6-H)芳基等，如苯基、l-萘基、2-萘基等。"低级烷基氨基"的优选实例为单-或二-d-6烷基氨基等，如曱基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、叔丁基氨基、二曱基氨基、二乙基氨基、曱基乙基氨基等。"芳基氨基"的优选实例为C6.l0芳基氨基，如苯基氨基等。"5-或6-元含氮-杂环基"的优选实例为5-或6-元含氮-杂环基，如2-,3-或4-吡咬基等。这些基团任选具有l-5个取代基，该取代基如上述"烃基"任选具有的取代基。在本说明书中，=二表示单键或双键。R'的更优选的实例包括i)CL6烷基，其任选被l-4个卣素、羟基或C,.6烷氧基取代，ii)<:3.6环烷基，iii)<:2.6烯基，iv)C6.,o芳基，其任选被1-4个C,—6烷氧基、硝基、卣代C"烷基-羰基氨基或卣原子取代，v)单-或二-d-6烷基氨基，vi)Cw。芳基氨基，其任选被l-3个d.6烷氧基取代，或vii)6-元含氮-杂环基，其任选被1或2个C7.芳烷氧基羰基取代。尤其是，广泛使用任选面代的C卜6烷基(例如，曱基、氯甲基、二氟曱基、三氯曱基、三氟曱基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3,3,3-三氟丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、4，4，4-三氟丁基、戊基、异戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基、6，6，6-三氟己基等)、C3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)或单-d-6烷基氨基(例如，曱基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、叔丁基氨基等)，且其中，优选任选卣代的Cw烷基或单-C,.6烷基氨基，尤其是任选卤代的C^烷基，其中优选Cw烷基(例如，曱基、乙基、丙基等)。在上述式(I)中，R"表示氢原子或任选被取代的烃基。对于R2，优选使用氬原子或任选被取代的低级(d—6)烷基，且更优选氢原子或低级(d，6)烷基，尤其广泛使用氢原子。在上述式(I)中，R表示氢原子、任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基。对于R表示的"任选被取代的烃基"中的"烃基"的优选实例，广泛使用烷基(例如，C,-6烷基等，如甲基、乙基、丙基、异丙基等)、烯基(例如，C2.6烯基等，如乙烯基等)、炔基(例如，C2-6炔基等，如乙炔基等)、环烷基(例如，Cw环烷基等，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)和芳基(例如，c6_14芳基等，如苯基等)，尤其是烷基(例如，C,-6烷基等，如曱基等)和芳基(例如，Cw4芳基等，如苯基等)。该"烷基"、"烯基"、"炔基"、"环烷基"和"芳基"任选具有1-5个，优选1-3个取代基，该取代基如上述"烃基"任选具有的取代基，优选卣原子，如氟原子等。对于113表示的"任选被取代的杂环基"中的"杂环基"的优选实例，使用含有1-3个除碳原子外的杂原子(选自氮原子、氧原子和硫原子)的5-或6-元杂环基。尤其示例性的是，例如，l-，2-或3-吡咯烷基、2-或4-咪唑啉基、2-，3-或4-吡唑烷基、哌啶子基、2-,3-或4-哌咬基、l-或2-哌"秦基、吗啉基、2-或3-噻吩基、2-,3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、他。秦基、2-嘧啶基、3-p比咯基、3-哒嗪基、3-异噻唑基、3-异"恶唑基等。尤其优选4吏用6-元含氮杂环基(例如，吡啶基等)。对于RS表示的"任选被取代的杂环基"的取代基的优选实例，使用例如，卣原子(例如，氯、氟等)、C"6烷基(例如，曱基、乙基等)、C,-6烷氧基(例如，曱氧基、乙氧基等)、芳烷氧基羰基(例如，Cw2芳烷氧基-羰基等，如苄氧基羰基等)、氨基、单-Cw烷基氨基(例如，曱基氨基、乙基氨基等)、二-C,-6烷基氨基(例如，二曱基氨基、二乙基氨基等)等。W优选为，例如，(i)氢原子，(ii)任选被取代的低级烷基，(iii)任选被取代的芳基，(iv)任选被取代的5-或6-元杂环基等，而且优选例如，(i)氢原子，(ii)低级烷基，(iii)任选被取代的Cw()芳基，(iv)任选被取代的6-元含氮杂环基等。取代基的实例包括卤原子、C,，6烷基、Q-6烷氧基、氨基、单-Cw烷基氨基、二-Q—6烷基氨基等。对于R3，更优选氢原子、笨基和2_,3_或4-吡啶基。对于R3，尤其优选氢原子。在上述式(I)中，X表示CHR4、NR4、CO、O或S(其中，R"表示氢原子、羟基或任选被取代的烃基)。R4的优选实例包括氬原子、羟基和任选被取代的低级(CL6)烷基，且广泛使用氢原子。X优选为CHR、I^与上述含义相同)、CO、O或S。或X优选为CHR4或NR4(R4与上述含义相同)。在上述式(I)中，环A表示任选被取代的5-7元含氧杂环。"5-至7-元含氧杂环"的实例包括任选含有1种或2种除碳原子和氧原子外的杂原子(选自氮原子、氧原子和硫原子)中的1-3个(优选1个或2个)的5-至7-元(优选5-或6-元)杂环等。对于该环，该环表示为下式其中，E表示(i)CH2CH2，(ii)CH=CH,(iii)CH20，(iv)OCH2,(v)CH2S(0)q'(q'为0-2的整数)，(vi)S(0)q'CH2(q'如上定义)，(vii)CH2NH,(viii)NHCH2，(ix)N=N,(x)CH=N，(xi)N=CH或(xii)CONH，且优选n'表示0-2的整数。对于E，优选(i)CH2CH2,(ii)CH=CH，(iii)CH20，(iv)OCH2,(v)CH2NH，(vi)NHCH2，(vii)N=N，(viii)CH=N或(ix)N=CH，且尤其优选(i)CH2CH2或(ii)CH=CH。尤其优选5-元含氧原子的杂环，如2，3-二氢呋喃、呋喃、1，3-间二氧环戊烯、-恶唑啉、异-恶唑、1,2,3-喝二唑和^唑等，和6-元含氧原子的杂环，如2H-3,4-二氩吡喃、2H-吡喃、2，3-去氢-l,4-二"恶烷、2，3-去氢吗啉等。更优选为下式表示的环其中，n表示0-2的整数，且;7777:表示单键或双键。尤其是，例如，广泛使用2,3-二氢呋喃、呋喃、2H-3，4-二氬吡喃和2H-p比喃。对于环A的取代基，例如，使用卣原子(例如，氟、氯、溴、碘等)、任选被取代的低级烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的低级炔基、任选被取代的低级烯基、任选被取代的芳基、低级烷氧基(例如，C卜6烷氧基等，如曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等)、芳氧基(例如，Cwo芳氧基等，如苯氧基等)、低级烷酰基(例如，曱酰基；Q，6烷基-羰基等，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等)、芳基羰基(例如，a,()芳基-羰基等，如苯曱酰基、萘曱酰基等)、低级烷酰基氧基(例如曱酰基氧基；d-6烷基-羰基氧基等，如乙酰基氧基、丙酰基氧基、丁酰基氧基、异丁酰基氧基等)、芳基羰基氧基(例如，Cwo芳基-羰基氧基等，如苯曱酰基氧基、萘曱酰基氧基等)、羧基、低级烷氧基羰基(例如，C,—6烷氧基-羰基等，如曱氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等)、芳烷氧基羰基(例如，芳烷氧基-羰基，如卡氧基羰基等)、氨曱酰基、单-,二-或三-卣代-低级烷基(例如，单-，二-或三-卣代-C^烷基等，如氯曱基、二氯曱基、三氟曱基、2,2，2-三氟乙基等)、氧代基团、脒基、亚氨基、氨基、单低级烷基氨基(例如，单-CM烷基氨基等，如曱基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基等)、二低级烷基氨基(例如，二-Cm烷基氨基等，如二曱基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、曱基乙基氨基等)、任选除碳原子和1个氮原子外还含有1-3个杂原子(选自氧原子、硫原子和氮原子)的3-至6-元环氨基(例如，3-至6-元环氨基等，如氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、二氢吡咬基、吡啶基、N-曱基哌嗪基、N-乙基哌嗪基等)、亚烷基二氧基(例如，Cw亚烷基二氧基等，如亚曱基二氧基、亚乙基二氧基等)、羟基、硝基、氰基、巯基、磺基、亚磺基、膦酰基、氨磺酰基、单-烷基氨磺酰基(例如，单-C^烷基氨磺酰基等，如N-曱基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N-丙基氨磺酰基、N-异丙基氨磺酰基、N-丁基氨磺酰基等)、二-烷基氨磺酰基(例如，二-Cw烷基氨磺酰基等，如N,N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N,N-二丙基氨磺酰基、N,N-二丁基氨磺酰基等)、烷硫基(例如，C^烷硫基等，如曱硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等)、芳硫基(例如，06.1()芳硫基等，如苯硫基、萘硫基等)、低级烷基亚磺酰基(如d，6烷基亚磺酰基等，如曱基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基等)、芳基亚磺酰基(例如，C^芳基亚磺酰基等，如苯基亚磺酰基、萘基亚磺酰基等)、低级烷基磺酰基(例如，C,-6烷基磺酰基等，如曱基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基等)、芳基磺酰基(例如，(:6.1()芳基磺酰基等，如苯基磺酰基、萘基磺酰基等)等。"低级烷基"、"低级烯基"、"低级炔基"、"低级环烷基"和"芳基"任选具有1-5个，优选为l-3个上述"烃基"任选具有的取代基。对于环A的取代基的实例包括卣原子、任选被取代的C^烷基、任选被取代的cl6烷氧基、羟基、硝基、氰基、任选被取代的氨基、氧代基团等。"任选被取代的Cw烷基"、"任选被取代的Cw烷氧基"和"任选被取代的氨基"的取代基可为上述"烃基"任选具有的取代基。根据环的大小，环A可以在可取代的位置上具有l-4个，优选l-2个上述取代基，且当取代基的数量为2个或更多个时，各个取代基可以相同或不同。环A的实例包括其中，W表示氢原子或1或2个上述"对于环A的优选取代基"表示的取代基，且其它符号如上定义等。其中，广泛使用下述环，其中W为氢原子、羟基或任选被取代的d-6烷基，尤其是RS为氢原子(未取代的环A)。在该式中，n表示0-2的整数，且n优选为0或1的整数。尤其是，优选当n为0的情况。在上述式(I)中，环B表示任选3皮取代的苯环。对于环B的取代基的实例包括上述"任选被取代的苯环"的"取代基"。优选卣原子、羟基或任选被取代的低级(C,-6)烷基，尤其是广泛使用卣原子、羟基或低级(CL6)烷基(尤其是曱基)。"任选被取代的低级(d-6)烷基"的"取代基"可以为上述，，烃基"任选具有的取代基。环B可以在可取代的位置上具有1或2个，优选1个上述取代基，且当取代基的数量为2时，各个取代基可以相同或不同。环B的优选实例包括其中，W表示氢原子、羟基、卣原子、任选被取代的低级(C卜6)烷基或任选被取代的低级(d-6)烷氧基等。W优选为氢原子、羟基、卣原子或低级(C,-6)烷基(优选为曱基)。R5更优选为氢原子。在上述式(I)中，m表示1-4的整数。优选m为1-3的整数。更优选m为2或3，且尤其优选当m为2的情况。其中，R々表示任选被取代的烃基或羟基，且其它各个符号如上定义。W优选为任选被取代的低级(C,-3)烷基。下式表示的部分的其它优选实例包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>其中，各个符号如上定义。其中，优选其中，各个符号如上定义。其中优选其中，各个符号如上定义.此外，化合物(I)的优选实例包括如下化合物，其中R1为(i)任选被取代的低级烷基，(ii)任选被取代的低级环烷基，(iii)任选被取代的低级烯基，(iv)任选被取代的芳基，(v)任选#皮取代的单-或二低级烷基氨基，(vi)任选被取代的芳基氨基，或(vii)任选被取代的5-或6-元含氮杂环基，R2为氢原子或任选被取代的低级(CL6)烷基，W为(i)氢原子，(ii)任选被取代的低级烷基或(iii)任选被取代的芳基，X为CHW或NI^(RA表示氢原子或任选被氧代基团取代的低级(C,-6)烷基)，Y为C、CH或N(条件是，当X表示CH2时，Y为C或CH)，表示单键或双键，环A为任选被取代的5-7元含氧杂环，环B为任选被取代的苯环，且m为1或2等。更优选如下化合物，其中R1为i)Cw烷基，其任选被1-4个卤素、羟基或C,-6烷氧基取代，ii)C3—6环烷基，出)(:2.6烯基，iv)Cwo芳基，其任选被l-4个Cw烷氧基、硝基、卣代C,.6烷基-羰基氨基或卣原子取代，V)单-或二-CL6烷基氨基，(vi)C6—,o芳基氨基，其任选被l-3个Cw烷氧基取代，或vii)6-元含氮杂环基，其任选被1-2个C7.n芳烷氧基-羰基取代，R2为氢原子或低级(C,.6)烷基，R3为(i)氢原子，(ii)低级(d.6)烷基或(iii)C6.,4芳基，X为CHW或NR、R"表示氢原子或任选被氧代基团取代的低级(d-6)烷基)，Y为C、CH或N(条件是当X表示CH2时，Y为C或CH)，——表示单键或双键，环A为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中，各个符号如上定义,环B为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中，R&表示氢原子、卣原子或低级(C^)烷基，且m为1或2,等。其中，优选下式表示的化合物或其盐:其中，R"表示任选含有羟基的C,-6烷基，R&表示氢原子或卣原子，n表示0或1，rrr^rrr表示单键或双键，且当Xb表示CH2时，irr!nr:表示单键或双键，且当Xb表示NH时，表示单键。此外，也优选下式表示化合物或其盐0其中，R"表示任选含有羟基的d-6烷基，X'表示CH2、NH或NCHO，Ra表示氢原子或苯基，:3733:表示单键或双键，Ea表示CH2CH2、CH=CH、CH20、CH=N、CONH或CH2NH，rf表示0或1，环A"表示含氧5-或6-元杂环，其任选具有1或2个任选被羟基取代的C"6坑基，环B'表示任选被卣原子取代的苯环。其中，也优选如下化合物或其盐，其中，当X'为CHz或NCHO时，:r:77为单键或双键，且当X'为NH时，为单键。化合物(I)的优选实例包括N-[2-(1，6,7,8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]乙酰胺，N-[2-(l,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,冬b]呋喃-S-基)乙基]丁酰胺，N-[2-(1，6，7,8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，N-[2-(3，7,8,9-四氢吡喃并[3，2-e]吲哚-l-基)乙基]丙酰胺，N-[2-(5-氟-3,7,8,9-四氢环戊二烯并(tetrahydrocyclopenta)[f][l〗苯并吡喃-9-基)乙基]丙酰胺，N-[2-(5-氟-l，2，3,7，8，9-六氬环戊二烯并(hexahydrocyclopenta)[f][l]苯并吡喃-9-基)乙基]丙酰胺，N-[2-(3,7，8,9-四氢吡喃并[3，2-e]吲哚-l-基)乙基]丁酰胺，N-[2-(l,2，3，7,8，9-六氢吡喃并[3,2-e]吲哚-l-基)乙基]丙酰胺，N-[2-(l,2,3，7,8，9-六氢吡喃并P;e]吲哚-l-基)乙基]丁酰胺，N-[2-(4-氟-l,6，7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丁酰胺，N-[2-(4-氟-l，6，7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，(S)-N-[2-(l,6，7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，(R)-N-[2-(1，6,7,8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，N-[2-(l，6,7，8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丁酰胺，N-[2-(l,6-二氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]乙酰胺，N-[2-(1,6-二氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，N-[2-(l，6-二氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丁酰胺，N-[2-(7,8-二氬-6H-茚并[4,5-d]-l,3-间二氧杂环戊烯(dioxo1)-8-基)乙基]丙酰胺，N-[2-(7，8-二氢-6H-茚并[4，5-d]-l，3-间二氧杂环戊烯-8-基)乙基]丁酰胺，N-[2-(2,3,8，9-四氢-7H-茚并[4,5-b]-l，4-二氧杂环己烯(dioxin)-9-基)乙基]丙酰胺，N-[2-(2,3，8,9-四氢-7H-茚并[4，5-b]-l,4-二氧杂环己烯-9-基)乙基]丁酰胺，N-[2-(l,6,7,8-四氢-2H-呋喃并[3，2-e]吲咮-8-基)乙基]丙酰胺，N-[2-(1,6，7,8-四氢-2H-呋喃并[3，2-e]吲哚-8-基)乙基]丁酰胺，N-[2-(7-苯基-l,6-二氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，N-[2-(7-苯基-l,6-二氢JH-茚并[5+b]呋喃-S-基)乙基]丁酰胺，(2S)-2-羟基-N-[2-[(8S)-l，6,7,8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰N-[2-[(8R)-6-氧代-l,6，7,8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，2画羟基-N-[2-[(8R)-6-氧代-l,6,7,8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，N-[2-[(8R)-l-羟基-l,6,7，8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，N-[2-[(8R)-l-羟基-6-氧代-l,6，7,8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，N-[2-[(8R)-6-羟基-l,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，2-羟基-N-[2-[(8R)-6-羟基-l,6,7,8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，N-[2-[(8S)-4-羟基-l,6，7,8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，等。更优选地，化合物(I)为N-[2-[(l,6，7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]乙酰胺，N-[2-[(l,6，7,8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，>^[2-(5-氟-3,7，8，9-四氢环戊二烯并[3[1]苯并吡喃-9-基)乙基]丙酰胺，!^-[2-(5-氟-1，2，3，7，8，9-六氬环戊二烯并[幻[1]苯并吡喃-9-基)乙基]丙酰胺，(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，(R)-N-[2-(1，6,7，8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，N-[2-(1，6，7,8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丁酰胺，N-[2-(l,6-二氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]乙酰胺，N-[2-(l,6-二氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，N-[2-(l，6-二氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丁酰胺，N-[2-(1,6，7,8-四氢-2H-呋喃并[3,2-e]吲哚-8-基)乙基]丙酰胺，N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-呋喃并[3，2《]吲哚-8-基)乙基]丁酰胺，N-[2-(7-苯基-l,6-二氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，N-[2-(7-苯基-l，6-二氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丁酰胺，(2S)-2-羟基-N-[2-[(8S)-l，6,7,8-四氬-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，或N-[2-[(8R)-6-氧代-l，6,7,8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺。尤其优选地，化合物(I)为(S)-N-[2-(1,6，7，8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，N-[2-(1，6,7，8-四氢-2H-呋喃并[3,2-e]吲哚-8-基)乙基]丙酰胺，N-[2-(l,6,7,8-四氢-2H-呋喃并[3,2-e]吲哚-8-基)乙基]丁酰胺，N-[2-(7-苯基-l，6-二氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，N-[2-(7-苯基-l,6-二氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丁酰胺，(2S)-2-羟基-N-[2-[(8S)-l，6，7，8-四氢-2H'茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，或N陽[2-[(8R)-6-氧代-l，6,7，8-四氬-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺。对于本发明式(I)表示的化合物的盐，使用例如，药理学可接受的盐。所述盐的实例包括与无机碱形成的盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与^威性或酸性氨基酸形成的盐等。优选的与无机碱形成的盐包括碱金属盐如钠盐和钾盐、碱土金属盐如钙盐和镁盐、和铝盐、铵盐等。与有机-减形成的盐的优选实例包括与下述^5咸形成的盐三曱基胺、三乙基胺、吡。定、曱基吡咬、2，6-二曱基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己基胺、二环己基胺、N,N'-二千基亚乙基二胺等。与无机酸形成的盐的优选实例包括与下述酸形成的盐盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等。与有机酸形成的盐的优选实例包括与下述酸形成的盐例如曱酸、乙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、苹果酸、曱磺酸、苯磺酸、对曱苯磺酸等。与碱性氨基酸形成的盐的优选实例包括与下述氨基酸形成的盐精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等，且与酸性氨基酸形成的盐的优选实例包括与下述氨基酸形成的盐天冬氨酸、谷氨酸等。其中，优选药学可接受的盐，且对于其实例，在式(I)表示的化合物在分子中具有碱性官能团的情况中，示例性的为与无机酸(如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等)形成的盐和与有机酸(如乙酸、邻苯二曱酸、富马酸、酒石酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、曱磺酸、对曱苯磺酸等)形成的盐，而且，在式(I)表示的化合物具有酸性官能团的情况中，示例性的为碱金属盐如钠盐和钾盐、碱土金属盐如^盐和镁盐、铵盐等。而且，本发明式(I)表示的化合物可以为水合物或非水合物。对于式(I)表示的化合物或其盐，尤其优选的是(S)-N-[2-(l,6，7,8-四氢-2H-茚并[5，4七]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺(通用名雷美尔通)(下文中有时也称化合物A)。已知式(I)表示的化合物或其盐是用于睡眠障碍的治疗药物，其公开于美国专利6,034,239等，且其可以通过已知方法制备，如所述文献中描述的方法。而且，本发明式(I)表示的化合物可以根据JP10-287665A中描述的制备方法或与其类似的方法合成，且如果需要，通过该方法与常规氧化方法组合。式(I)表示的化合物或其盐可以用于预防或治疗过敏性肠综合征，且用于预防或治疗伴随过敏性肠综合征的腹部疼痛和伴随过敏性肠综合征的排便异常。而且，由于式(I)表示的化合物或其盐具有抗焦虑作用，因此其可用作已知涉及精神紧张的过敏性肠综合征的预防或治疗药物。式(I)表示的化合物或其盐也可用于预防或治疗炎性肠病(IBD)、机能性消化不良和胃食管返流疾病(GERD)。而且，由于式(I)表示的化合物或其盐毒性极低，因此其可用于预防或治疗过敏性肠综合征，且通过与一种或多种其它用于预防或治疗过敏性肠综合征的药物组合用于预防或治疗伴随过敏性肠综合征的腹部疼痛和伴随过敏性肠综合征的排便异常，且因此其它用于过敏性肠综合征的预防或治疗药物引起的副作用可通过降低该药物的剂量而降低。这些用于过敏性肠综合征的预防或治疗药物的实例包括阿洛司琼、替加色罗、聚卡波非钙和曲美布汀。而且，由于式(I)表示的化合物或其盐毒性极低，因此其可用于与一种或多种其它胃肠动力刺激药、镇静药、抗抑郁药和/或抗焦虑药组合。"胃肠动力刺激药"的实例包括多潘立酮、曱氧氯普胺、莫沙必利、伊托必利、替加色罗等。"抗抑郁药"的实例包括三环抗抑郁药[如多塞平、盐酸丙咪溱、阿米替林、氯米帕明]、四环抗抑郁药[如米安色林、司普替林、马普替林]、SSRI[如氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、依他普仑、氟伏沙明]、SNRI[如米那普仑、度洛西汀、文拉法辛、曲唑酮、奈法唑酮、米那普令、米氮平]、三联摄取抑制剂[如DOV-216303、NS-2359]、NK1受体拮抗剂和同时具有褪黑激素受体激动作用和5-羟色胺2受体拮抗作用的药物[如阿戈美拉汀]等。"抗焦虑药"的实例包括GABA-A系抗焦虑药[如地西泮、氟他唑仑、劳拉西泮、氯氟萆乙酯、氟托西泮、美沙唑仑、氯p塞西泮、依替唑仑、羟。秦、阿普唑仑、氟地西泮、利眠宁、氯嚅唑仑、氯氮萆、奥沙唑仑]、5-羟色胺抗焦虑药[如丁螺环酮、坦度螺酮]等。而且，式(I)表示的化合物或其盐可用于与下述药物组合。(a)5-H丁3受体拮抗剂例如，多4立司琼、帕洛诺司琼、阿洛司琼、阿扎司琼、雷莫司琼、米氮平、格拉司琼、托烷司琼、E-3620、昂丹司琼和吲地司琼；(b)5-HT4受体激动剂例如，替加色罗、莫沙必利、西尼必利和羟色氨酸(oxtriptane);(c)緩泻药例如，Trifyba(商品名)、Fybogel(商品名)、Konsyl(商品名)、Isogel(商品名)、Regulan(商品名)、Celevac(商品名)和Normacol(商品名)；Amitiza(商品名)(d)多巴胺受体拮抗剂例如，曱氧氯普胺、多潘立酮和左舒必利(e)速激肽(NK)受体拮抗剂(尤其是NK-3、NK-2和NK-1拮抗剂)例如，奈帕坦特、沙瑞度坦、他奈坦、(aR,9R)-7-[3,5-二(三氟曱基)千基]-8,9，10，11-四氢-9-曱基-5-(4-曱基苯基)-7H-[1,4]二氮杂环辛间四烯并(diazocino)[2，l画g][l,7]萘啶-6，13隱二酮、5-[[(2R,3S)画2-[(lR)-l-[3,5-二(三氟曱基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]曱基]-l,2-二氢-3H-l,2,4-三唑-3-酮(MK-869)、拉奈匹坦、达匹坦和3-[[2-曱氧基-5-(三氟曱氧基)苯基]曱基氨基]-2-苯基-哌啶(2S，3S);(f)香草素(vanilloid)受体1拮抗剂例如，AMG-517和GW-705498;(g)ghrelin受体激动剂例如，卡普瑞林和TZP-101;(h)AchE释放刺激剂例如，Z-338和KW-5092;(i)CRF拮抗剂例如，CP-316311和TS-041;(J)加压素拮抗剂例如，SSR149415和SRX251;(k)糖皮质激素受体拮抗剂例如，米非司酮和Org-34517;(1)大麻素受体激动剂例如，A9画THC、CP-55940、WIN-55212-2、HU隱210;(m)FAAH抑制剂例如，OL-135、LY2077855和URB-597。这些用于组合的药物(并用药物)可以是游离形式或药学可接受的盐。在这种情况中，本发明的用于过敏性肠综合征的预防或治疗药物和并用药物的给药时间没有限制，且这些药物可以同时或在不同时间向受试者给药。给药形式的实例包括(1)同时给药通过配制本发明所用的褪黑激素激动剂和并用药物得到的单个制剂，(2)同时给药通过分别配制本发明所用的褪黑激素激动剂和并用药物得到的两个制剂，通过相同给药途径给药，(3)在间隔的时间分开给药通过分别配制本发明所用的褪黑激素激动剂和并用药物得到的两个制剂，通过相同给药途径给药，(4)同时给药通过分别配制本发明所用的褪黑激素激动剂和并用药物得到的两个制剂，通过不同给药途径给药，(5)在间隔的时间分开给药通过分别配制本发明所用的褪黑激素激动剂和并用药物得到的两个制剂，通过不同给药途径给药(例如，以本发明化合物—并用药物的顺序或相反的顺序给药)等。并用药物的剂量可以根据临床使用的剂量适当地选择。而且，本发明的化合物和并用药物的组合比例可以根据所给药的受试者、给药途径、靶向的疾病、症状及其组合等而适当地选择。例如，当被给药的受试者是人时，基于1重量份的化合物A，可以使用的并用药物的量为0.01-100重量份。在其它褪黑激素激动剂的情况下，并用药物的剂量可以4艮据化合物A确定。本发明所用的褪黑激素激动剂可以安全地口服或胃肠外(例如，局部、直肠、静脉等)给药，以其本身或根据常规方法(例如，日本药典等描述的方法)与药理学可接受的载体混合作为药物组合物给药，如片剂(包括糖衣片剂、膜包衣片剂)、散剂、颗粒剂、胶嚢、溶液、乳剂、混悬剂、注射剂、栓剂、持续释放药物(控制释放制剂)、贴剂等。药物组合物中的化合物A的含量通常为约0.01-100%重量(基于组合物的总重量)。其他褪黑激素激动剂的含量可以根据化合物A确定。本发明所用的褪黑激素激动剂的剂量的改变依赖于所用的褪黑激素激动剂、给药的受试者、给药途径等。例如，当作为口服药物向成年人给药化合物A时，所述剂量为约0.0005-2mg/kg体重，优选为约0.001-1mg/kg体重，更优选为约0.01-1mg/kg体重，作为活性成分。药物组合物可以每天以分开的剂量给药一次至几次。其他褪黑激素激动剂的剂量可以根据化合物A确定。[实施例]本发明将通过下述制备实施例和试^^实施例详细描述。然而，本发明并不被限制在这些实施例中。制备实施例1将化合物A(160g)、乳糖(4064g)和玉米淀粉(640g)在流化床造粒干燥器中均匀混合，且在干燥器中通过喷雾羟丙基纤维素(160g)水溶液而制粒混合物，然后在所述千燥器中干燥。将所得成粒的物质使用电研磨仪器通过1.5mm(()冲筛4分碎得到均匀的颗粒。向该均匀的颗粒(3894g)中加入玉米淀粉(124g)和硬脂酸镁(12.4g)，然后混合以得到用于压片的颗粒。用7.0mm())冲模使用压片机，将这些颗粒制成重量为每片B0mg以制备素片。在膜包衣仪器中，所得素片用羟丙曱纤维素2910和共聚维酮(copolividone)溶液(分散有氧化钛和氧化铁黄)喷雾得到约25000片，该片为薄膜包衣片，每片含有4mg化合物A，且具有表1中所述的配方。[表l]<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>试验实施例l(化合物对于肠管感觉过^:的作用)[方法]对于该实验，使用7-8周龄雄性SD大鼠(CREA日本，Inc.)。乙醚麻醉大鼠，在其腹部斜肌上缝合力传感器(F12-IS-SL，StarMedicalInc.),且等待动物术后至少一天或更多天恢复后，用于实验。禁食18小时后，将1%乙酸注入结肠以造成感觉过敏状态。注入乙酸1小时后，将气嚢植入结肠中，固定，然后通过向气嚢中充入空气以施加肠管扩张刺激10分钟。在给药化合物A之前和之后，施加肠管扩张刺激两次，并计数观察到的腹部斜肌的收缩次数。结果表示为抑制率。用肉眼和力传感器的波形判定腹部月几肉收缩。将化合物A混悬于0.5%曱基纤维素中，且在第二次肠管扩张刺激前30分钟，以体积4mL/kg口服给药(0.3、3和30mg/kg)。[结果]结果见于图1(n=4~5,**P^0.025相对于对照组，Williams检验)。从图中清楚地看出，化合物A对于肠管感觉反应表现出剂量依赖的明显的抑制作用。试验实施例2[方法]对于该实验，使用10周龄雄性Wistar大鼠(SLC)。口服给药化合物A(0.3、3、10和30mg/kg)或溶媒(对照组，0.5。/c)曱基纤维素)，剂量为4ml/kg，且15分钟后施加束绰应力(restraintstress)。开始施加束缚应力2小时后，回收粪便，并计数粪的数量。而且，对于正常组，给药溶々某后将大鼠置于单个笼中，且计数2小时的粪便数量。而且，也进行了对于正常排便的研究。直到实验前一天，将两只大鼠置于笼中使其适应试验环境。实验当天，口服给药化合物A或溶媒(对照组，0.5%曱基纤维素)，剂量为4ml/kg，且15分钟后开始排便试验。开始试验2小时后，计数粪便数量，且结果表示为每两只大鼠的粪便数量。[结果]结果见于图2(***P<0.001相对于正常组(Student，st-冲企验)，#P<0.025相对于对照组(ParametricWilliams检验)和图3。从图2中可见，30mg/kg给药组中的化合物A明显抑制束缚应力导致的排便。另一方面，从图3中清晰可见，即使以30mg/kg给药也不抑制正常排便。试^r实施例3(比较例)[方法]根据试验实施例2进行实验，其中口服给药褪黑激素(10和30mg/kg)代替化合物A。[结果]结果见于图4C树PO.001相对于正常组(Student，st-检验))。如图4所示，以10和30mg/kg给药，褪黑激素不抑制束绰应力导致的排便。工业应用根据本发明，提供了用于过敏性肠综合征的预防或治疗药物。权利要求1.用于预防或治疗过敏性肠综合征的药物组合物，其包含式(I)表示的化合物或其盐其中，R1表示任选被取代的烃基、任选被取代的氨基或任选被取代的杂环基，R2表示氢原子或任选被取代的烃基，R3表示氢原子、任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基，X表示CHR4、NR4、CO、O或S(其中，R4表示氢原子、任选被取代的烃基或羟基)，Y表示C、CH或N，id="icf0002"file="A2007800101940002C2.tif"wi="10"he="2"top="161"left="33"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>表示单键或双键，环A表示任选被取代的5-7元含氧杂环，环B表示任选被取代的苯环，且m表示1-4的整数。2.根据权利要求1的预防或治疗过敏性肠综合征的药物组合物，其中所述式(1)表示的化合物或其盐为(3)-^[2-(1，6，7,8-四氢-211-茚并[5，4-13]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺。3.预防或治疗过敏性肠综合征的方法，其包括给药治疗有效量的式(I)表示的化合物或其盐环基，其中，R"表示任选被取代的烃基、任选被取代的氨基或任选被取代的杂R2表示氢原子或任选被取代的烃基，R3表示氢原子、任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基，X表示CHR4、NR4、CO、O或S(其中，R"表示氢原子、任选被取代的烃基或羟基)，Y表示C、CH或N,:3733:表示单键或双键，环A表示任选被取代的5-7元含氧杂环，环B表示任选被取代的苯环，且m表示1-4的整数。4.根据权利要求3的预防或治疗方法，其中所述式(I)表示的化合物或其盐为(S)-N-[2-(1，6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺。5.式(I)表示的化合物或其盐在制备用于预防或治疗过敏性肠综合征的药物组合物中的用途v、X其中，R'表示任选被取代的烃基、任选被取代的氨基或任选被取代的杂环基，环基，R2表示氢原子或任选被取代的烃基，R3表示氢原子、任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基,X表示CHR4、NR4、CO、O或S(其中，R4表示氢原子、任选被取代的烃基或羟基)，Y表示C、CH或N，表示单键或双键，环A表示任选被取代的5-7元含氧杂环，环B表示任选被取代的苯环，且m表示1-4的整数。.6.根据权利要求5的用途，其中所述式(I)表示的化合物或其盐为(S)-N-[2-(1，6，7,8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺。全文摘要本发明公开了用于预防/治疗过敏性肠综合征的药物，该药物含有下述式(I)表示的化合物或其盐。式(I)中，R1表示任选被取代的烃基等；R2表示氢原子或任选被取代的烃基；R3表示氢原子、任选被取代的烃基等；X表示CHR4、NR4、CO、O或S(其中R4表示氢原子、任选被取代的烃基等)；Y表示C、CH或N；(AAA)表示单键或双键；环A表示任选被取代的5-7元含氧杂环；环B表示任选被取代的苯环；且m表示1-4的整数。文档编号A61P1/12GK101404994SQ20078001019公开日2009年4月8日申请日期2007年3月19日优先权日2006年3月20日发明者佐藤文彦,寺内淳,稻富信博申请人:武田药品工业株式会社