混种犬之扁桃腺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤

混种犬之扁桃腺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤

投稿作者：李文达

前言:淋巴瘤是一种造血系统之肿瘤，临床上根据解剖位置将淋巴瘤分为多中心型 （ multicentric ） 、 纵 隔 型 / 胸腺型 （mediastinal/thymic） 、肠道型 （gastrointestinal） 、皮肤型 （cutaneous） 、淋巴结 （ extranodal ） 、和中枢神经型 （central nervous system） 等 [4,7]。然而， 根据淋巴瘤之细胞型态和肿瘤细胞来源，可更准确评定淋巴瘤之临床表现，如强侵犯性或迟缓型 （indolent） 等。

1、病史

本病例为 12 岁雌性已绝育混种犬。病患在进行麻醉洗牙的过程，在左侧扁桃腺意外发现大小约 1.5 × 0.5 × 0.5 公分之息肉样团块，并有一个柄状物与口咽部黏膜相连。该团块手术切除后送检进行组织病理学检查。该动物在麻醉前例行的血液学和血清生化学检查皆无明显异常。

2、肉眼病变

送检样本为一触感坚实、颜色偏黄、外观不规则且表面不平整的团块（Fig. 1）。

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Fig. 1 扁桃腺团块表面不平整，具有多发小突起，触感坚实。

3、组织病变

低倍镜下，团块之黏膜固有层可见许多大小不一且扩张之淋巴滤泡，这些淋巴滤泡主要由增生的边缘区（marginal zone） 所组成，并向内挤压内围较深染之外套区（mental zone），而淋巴滤泡中央的生发中心（germinal center）亦因此萎缩或隐没（fading），并可见生发中心有多量红血球和嗜伊红性之角质样或蛋白质样物质蓄积（Fig. 2）。

此外，黏膜上皮亦被扩张的淋巴滤泡结构侵犯，形成多发局部溃疡病灶。高倍镜下，增生外扩的边缘区由圆形、型态单一（monotypic）的肿瘤性淋巴细胞致密排列而成。肿瘤性淋巴细胞具有少量、嗜碱性的细胞质和一圆形、椭圆形或内凹（indented）的细胞核。其细胞核具有 1 至 3 个明显的核仁，且染色质较集中于细胞核周边（Fig. 3）。每个高倍视野下约可见一个有丝分裂相。侵犯至黏膜上皮内的肿瘤淋巴细胞也具有相同的细胞型态，显示此肿瘤淋巴细胞具有亲上皮性（epitheliotropism）。

此外，在黏膜上皮和固有层交界处，部分肿瘤细胞具有偏一边的细胞核，并在细胞核周边可见一淡染色的区域（perinuclear clearing），显示肿瘤 淋 巴 细 胞 具 有 浆 细 胞 的 分 化（plasmacytoid differentiation）（Fig. 4）。

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Fig. 2 扁桃腺团块由增生的淋巴滤泡边缘区所构成，滤泡内围 mental zone 因挤压变小，生发中心亦呈现萎缩。（H&E 染色，40 倍）

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Fig. 3 肿瘤淋巴细胞致密排列，具有少量细胞质和小至中等大小的细胞核。细胞核呈现圆形和内凹（indented），并具有 1 至 3 个明显的核仁。（H&E 染色，400 倍）

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Fig. 4 扁桃黏膜上皮被肿瘤细胞侵犯，在黏膜上皮和固有层交界处，亦有大量浆细胞的浸润和分化。（H&E 染色，400 倍）

4、免疫组织化学染色

黏膜固有层和具亲上皮性的淋巴滤泡边缘区和侵犯至上皮内的肿瘤淋巴细胞皆具有强烈的 CD79a 细胞膜阳性讯号（Fig. 5），但对 CD3 皆为阴性（Fig. 6）。

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Fig. 5 CD 79a 染色，扩张之边缘区和亲黏膜之肿瘤细胞呈阳性。（DAB 染色，200 倍）

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Fig. 6 CD3 染色，在肿瘤内 T 淋巴细胞约占 10%。（DAB 染色，400 倍）

5、诊断

跟据解剖位置、组织病理学发现和免疫组织化学染色的结果，本病例诊断为扁桃之黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(Mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma, MALToma），或可称边缘区 B细 胞 瘤 （Marginal zone B cell lymphoma）。

6、讨论

黏膜相关淋巴组织淋巴瘤是 B 淋巴球 来 源 的 淋 巴 瘤 ， 在 World Health Organization 淋巴瘤分类，归类于边缘区B 细胞瘤 [4,7,8]。

就形态学诊断，淋巴瘤可分为弥漫型（ diffuse ）和滤泡型（follicular）两种型态 [4]。本病例为滤泡型之生长型态，故需要与良性淋巴滤泡增生（benign follicular hyperplasia）、滤泡淋巴瘤（follicular lymphoma）、外套区淋巴瘤（mantel cell lymphoma）、边缘区淋巴瘤（marginal zone lymphoma）和 T 区淋巴结淋巴瘤（nodal T zone lymphoma） 进行鉴别诊断 [4]。

由内而外的正常淋巴滤泡组织构成分别为生发中心、外套区和边缘区 [4, 7]。生发中心内的淋巴细胞大小较其他区域大，包含 centrocytes 和 centroblasts；生发中心周围较为深染的之区域为外套区，由中等大小的 mantle cells 所组成， 而淋巴滤泡最外层的边缘区则由中等大小的边缘区淋巴球所组成。

一般而言，淋巴滤泡内的淋巴球多属B 细胞来源，若受到抗原刺激，这些生发中心内的Ｂ细胞可分化为浆细胞。此外，生发中心内亦有散发且体型较大的的巨噬细胞，其负责清除凋亡坏死的淋巴球。然而，T 细胞在淋巴滤泡内为少量存在， 其主要出现于paracortex [4]。

在组织病理学检查上，低倍判读有助于区分滤泡型淋巴瘤生长的型别；但滤泡型淋巴瘤和良性淋巴滤泡增生在判定上有时相当困难 [4]。

良性淋巴滤泡增生之特征为生发中心扩张且由偏一边且结构完整的外套区所围绕，并且生发中心内具有明显的tingible macrophages。滤泡型淋巴瘤亦呈现明显生发中心扩张，但缺乏外套区，且不可见 tingible macrophages。外套区淋巴瘤低倍下特征为外套区扩张且其所围绕的生发中心呈玻璃样或变小。边缘区淋巴瘤其特征为边缘区增生扩张，且压缩外套区和生发中心之原本空间，并导致生发中心隐没。此外，若欲区分边缘区增生和边缘区淋巴瘤，其组织病变差异在于边缘区增生并无连续外套区所包围。T区淋巴结淋巴瘤之特征为 paracortex 处扩张，压缩原本淋巴滤泡 [4, 6, 8]。

边缘区淋巴瘤若发生在消化器官和呼吸器官的黏膜时，则称之为黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（Mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma, MALToma），但此病变除了发生于上述黏膜区域外，在唾液腺和甲状腺等处也有相关的病例报告 [6]。

在临床上，扁桃腺出现息肉样团块时，炎症性息肉（inflammatory polyps of tonsil）为首要之鉴别诊断。虽本病例肉眼上为息肉样团块，但切片下主要由具有扩张之边缘区的淋巴滤泡所组成，并且挤压原有滤泡生发中心和外套区，除了具有边缘区淋巴瘤的组织病变外，本病例亦含黏膜相关淋巴组织淋巴瘤之特征病灶，如具有亲上皮性之淋巴 B 细胞和显著的黏膜浆细胞分化，因此诊断为边缘区淋巴瘤（marginal zone lymphoma）之黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALToma）。

炎症性息肉在切片下主要由成熟的淋巴球和浆细胞组成，伴随水肿、结缔组织增生和血管生成 [4]。虽然本病例的组织病变与炎症性息肉并不一致，但是炎症性息肉在本病例的致病机制上，或许占有一席之地。文献指出，黏膜相关淋巴组织淋巴瘤之所以具有亲上皮之特性，可能与长期慢性的刺激有关，该刺激可以使肿瘤B 细胞往黏膜上皮移动（migration），并且分化出浆细胞 [1]。慢性炎症刺激亦为黏膜相关组织淋巴瘤产生的主要原因，在人因长期感染胃幽门螺旋杆菌所导致的慢性胃炎，与胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的发生关系密切 [9]。若欲推测本病例之致病机制，扁桃腺炎症性息肉或慢性扁桃腺炎可能为其前置因子，经过长期炎症刺激下，而产生此肿瘤，并使肿瘤细胞出现浆细胞分化和亲上皮性之特性。

一般而言，这些以滤泡样结构生长的淋巴瘤在临床上皆属于迟缓型淋巴瘤，动物通常不会有明显的临床症状 [8]。如本病例，病患于就诊时没有任何临床上的异常。此外，本疾病通常预后良好，过去研究建议犬只罹患缓慢型淋巴瘤不需使用淋巴瘤的常规疗法，仅需定期监控肿瘤生长或单一给予 prednisone 或 chlorambucil [4]。本病例患犬于半年后进行追踪结果， 并无复发或转移的现象。

参考文献 略

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