SKA2调节的过度活跃的分泌性自噬驱动神经炎症诱导的神经变性,Nature Communications
SKA2调节的过度活跃的分泌性自噬驱动神经炎症诱导的神经变性
Nature Communications ( IF 14.7 ) Pub Date : 2024-03-25 , DOI: 10.1038/s41467-024-46953-x
Jakob Hartmann 1 , Thomas Bajaj 2 , Joy Otten 1, 3 , Claudia Klengel 1 , Tim Ebert 2 , Anne-Kathrin Gellner 4 , Ellen Junglas 2 , Kathrin Hafner 5 , Elmira A Anderzhanova 2, 6 , Fiona Tang 1, 7 , Galen Missig 1 , Lindsay Rexrode 8 , Daniel T Trussell 8 , Katelyn X Li 1 , Max L Pöhlmann 1, 7 , Sarah Mackert 2 , Thomas M Geiger 9 , Daniel E Heinz 2, 6 , Roy Lardenoije 1, 3 , Nina Dedic 1 , Kenneth M McCullough 1 , Tomasz Próchnicki 10 , Thomas Rhomberg 1 , Silvia Martinelli 5 , Antony Payton 11 , Andrew C Robinson 12, 13 , Valentin Stein 14 , Eicke Latz 10, 15 , William A Carlezon 1 , Felix Hausch 9 , Mathias V Schmidt 7 , Chris Murgatroyd 16 , Sabina Berretta 1 , Torsten Klengel 1, 3 , Harry Pantazopoulos 8 , Kerry J Ressler 1 , Nils C Gassen 2, 5
高水平的促炎细胞因子会诱导神经毒性并催化炎症驱动的神经变性，但小胶质细胞的具体释放机制仍然难以捉摸。在这里，我们发现分泌性自噬（SA）是一种用于分泌囊泡货物的非裂解性自噬方式，通过 SKA2 和 FKBP5 信号传导调节神经炎症介导的神经变性。 SKA2 通过抵消 FKBP5 功能来抑制 SA 依赖性 IL-1β 释放。雄性小鼠海马Ska2敲低会使 SA 过度激活，导致神经炎症、随后的神经变性和六周内海马完全萎缩。 SA 的过度激活会增加 IL-1β 的释放，导致炎症前馈恶性循环，包括 NLRP3 炎症小体激活和 Gasdermin D 介导的神经毒性，最终导致神经退行性变。男性和女性死后大脑的蛋白质表达和免疫共沉淀分析结果表明，SA 在阿尔茨海默病中过度激活。总体而言，我们的研究结果表明，SKA2 调节的过度活跃的 SA 会促进神经炎症，并与阿尔茨海默氏病有关，从而为神经炎症的生物学提供了机制上的见解。
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更新日期：2024-03-26
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动物行为神经科学研究团队
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