代谢调控中性粒细胞
中性粒细胞作为应对急性和慢性炎症的重要免疫细胞之一，其关键功能同样依赖于人体内的不同代谢途径和相关调节因子。
外周循环中的中性粒细胞主要依靠胞质溶胶内发生的糖酵解和磷酸戊糖途径(PPP)，促进其吞噬作用、ROS产生和NET形成。然而，在线粒体内发生的脂肪酸氧化(FAO)、三羧酸(TCA)循环和氧化磷酸化(OXPHOS)无疑在稳态和炎症条件下也至关重要。
一，代谢调控中性粒细胞生成和分化
代谢对中性粒细胞的生成调控主要是通过转录因子的表达变化而作用的，可以显著影响下游基因，从而影响中性粒细胞的发育和功能轨迹。相关转录因子包括：
转录因子Cebpa、Gata1和低水平PU.1是中性粒细胞启动和初级颗粒蛋白表达的必需转录因子； Cebpg则能促进幼年中性粒细胞增殖； Cebpe则进一步促进其分化； RUNX1和KLF6被证明可以调节中性粒细胞成熟； Cebpb是“紧急”中性粒细胞生产的关键；Cebpd和PU.1则参与中性粒细胞终末分化表达MMP9和CXCL2的过程。
而上游代谢中，中性粒细胞的前体和早期前体参与脂肪酸氧化、TCA循环和OXPHOS的生成，以维持中性粒细胞的分化步骤。
Front. Immunol.
中性粒细胞减少的患者补充维生素B3能够提高细胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)水平，从而支持sirtuin-1、Cebpa、Cebpb、G-CSF和G-CFSR的表达，促进原始骨髓CD34+细胞的中性粒细胞分化和迁移。 葡萄糖代谢也能调节成脂基因表达和前脂肪细胞向脂肪细胞分化的Cebpb活性。 mTORC-1的活性则控制Cebpb的表达，并在热量限制环境下抑制其活性。 维生素D受体和维甲酸受体a也能调节Cebpa、Cebpb和Cebpe的表达以促进中性粒细胞分化。 更高的线粒体活性表明中性粒细胞表型更不成熟。III型受体酪氨酸激酶cKit的表达能够增强线粒体进行氧化磷酸化的功能，促进中性粒细胞前体细胞快速分化。 自噬是除了线粒体之外影响中性粒细胞分化的另一个关键因素。ATG5/7基因调控自噬，降解脂滴以提供TCA循环和氧化磷酸化中的游离脂肪酸，为中性粒细胞终末分化阶段提供ATP。二，代谢调控中性粒细胞迁移
线粒体来源的ATP释放到细胞外间隙，通过自分泌途径在前沿激活P2Y2R介导的mTOR信号来放大趋化信号，而不是作为直接的能量来源。 代谢对中性粒细胞迁移的调控也是有选择性的，比如肿瘤中的高血糖状态会促进肿瘤相关中性粒细胞转移，同时损害抗肿瘤中性粒细胞动员过程。三，代谢调控中性粒细胞功能
中性粒细胞主要依靠糖酵解和极少量的线粒体呼吸来调节和维持ATP的产生，从而在循环和外周组织中进行吞噬、表达细胞因子、产生ROS、脱颗粒和形成NET。代谢对中性粒细胞功能的调节也主要是通过NADPH-氧化酶作用。
Front. Immunol.
线粒体产生的ATP释放的最初爆发和涉及糖酵解产生的第二阶段维持着趋化作用的自分泌嘌呤能信号。葡萄糖摄取和糖酵解调节吞噬和脱颗粒，而PPP是NADPH生成所必需的，NADPH被NADPH氧化酶氧化生成ROS，最终形成NET。
线粒体来源的ROS也可以增加净产量。NADH/NAD比率对于维持糖酵解和线粒体ATP的产生，从而维持中性粒细胞的功能特性至关重要。
因此，代谢紊乱与NADPH-氧化酶依赖的ROS产生有关。
代谢还调控中性粒细胞相关细胞因子和趋化因子的水平。中性粒细胞本身能够产生IL-1a、IL-1β、TNF和IL-6及其趋化因子CCL2、CXCL2等促炎细胞因子，TF JUNB是这些相关因子表达的主要调节因子。
此外，髓系细胞和非造血细胞还通过TLR/NF-kB和MyD88信号通路对细菌成分作出反应，表达细胞因子和趋化因子，从而促进中性粒细胞的激活和炎症。
促炎细胞因子的产生似乎是糖酵解驱动的过程。在脓毒症等急性炎症疾病中，中性粒细胞相关的细胞因子风暴受到糖酵解的调控。体外试验中，使用二甲双胍和雷帕霉素抑制糖酵解可降低TNF和IL-1β的产生。
不同代谢需求的异质性中性粒细胞亚群间接影响细胞因子的产生。例如，糖酵解程度更高的ckit+ CXCR2+中性粒细胞亚群不能诱导T细胞死亡，还能抑制T细胞产生IFN-γ，从而增强抗肿瘤免疫。相反，TME中的ckit+ CXCR2- 氧化性中性粒细胞亚群则促进IFN-γ抑制抗肿瘤免疫。
参考文献：
1.Thind MK, Uhlig HH, Glogauer M, Palaniyar N, Bourdon C, Gwela A, Lancioni CL, Berkley JA, Bandsma RHJ and Farooqui A (2024) A metabolic perspective of the neutrophil life cycle: new avenues in immunometabolism. Front. Immunol. 14:1334205. doi: 10.3389/fimmu.2023.1334205
2.Souza FW, Miao EA. Neutrophils only die twice. Sci Adv. 2023 Dec 22;9(51):eadm8715. doi: 10.1126/sciadv.adm8715. Epub 2023 Dec 20.
来源： 闲谈 Immunology 2024-01-15
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