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星形胶质细胞对恐惧记忆的调控作用及其机制探究

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2024-10-15 13:26

记忆是对学习内容的记录和保留,对人类生存至关重要。然而,创伤性记忆一旦形成可导致多种精神疾病,如创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder,PTSD)、惊恐障碍、恐惧症和抑郁症等,给家庭和社会造成巨大负担。调查发现恐惧和应激相关疾病的终生患病率接近29%。由于创伤性记忆具有形成迅速,且持续时间久的特点,因而阻断已经形成的病理性恐惧记忆的发展具有很大挑战性。恐惧记忆消退也称之为暴露治疗,该疗法是目前临床上用于恐惧和焦虑障碍的主要治疗干预策略。然而暴露治疗是一种依赖于场景线索的学习,不能消除最初形成的恐惧记忆。因此,寻找新的治疗病理性恐惧记忆的策略非常必要。星形胶质细胞是中枢神经系统数量最多且形态复杂的胶质细胞。该类细胞的突起紧密接触和包绕神经元的突触,使其可以在调控和整合局部突触信息上发挥复杂的功能。星形胶质细胞内钙水平是其一个重要信号,通过Ca~(2+)信号反映接收到的信息,引起活性分子即胶质递质释放,胶质递质一旦释放到细胞外,就会在局部或网络水平调控神经元活动和突触功能,这种星形胶质细胞和神经元双向通讯的方式被称为三突触连接(tripartite synapse),即突触前和突触后成分与星形胶质细胞突起相互作用和相互传递信号。既往研究大多是在突触或细胞水平上研究星形胶质细胞和神经元的相互作用,星形胶质细胞在哺乳动物行为中的作用尚不完全清楚。目前关于场景恐惧记忆形成大部分研究集中在海马脑区锥体神经元和中间神经元。有少量研究发现在海马依赖的记忆加工过程中,星形胶质细胞发生形态和分子表达的动态变化,提示星形胶质细胞主动参与记忆形成。然而,目前关于星形胶质细胞活动是否以及如何调控场景恐惧记忆仍不清楚。为探究星形胶质细胞对恐惧记忆的调控作用及机制,我们在构建以星形胶质细胞特异表达的胶质原纤维酸性蛋白(glial fbrillary acidic protein,GFAP)基因为启动子的转基因大鼠—GFAP-Ch R2-EYFP的基础上,通过光遗传学、药理学、病毒注射、脑片电生理及钙成像、在体微透析、行为学等多种技术手段,探究了星形胶质细胞对恐惧记忆的调控作用及其机制。结果发现,在恐惧学习后的特定时间窗内兴奋星形胶质细胞打断记忆的巩固,显著并持久地降低场景恐惧记忆,而非线索恐惧记忆,同时改善伴随恐惧相关的焦虑样行为。反之,降低星形胶质细胞钙活动则能显著增加恐惧记忆。在此基础上,通过在体微透析实验,发现兴奋星形胶质细胞引起细胞外ATP和腺苷的浓度升高,而脑内阻断腺苷A_1受体(A_1Rs)作用,则显著逆转兴奋星形胶质细胞引起的恐惧记忆降低。继之,脑区局部和腹腔注射外源性腺苷A_1Rs激动剂能模拟出兴奋星形胶质细胞降低恐惧记忆和焦虑的作用。最后,我们的结果还发现腺苷A_1Rs激动剂引起恐惧记忆下降和改善焦虑水平的作用也存在给药时间窗。综上所述,本研究结果不仅证明了星形胶质细胞在调控恐惧记忆中的重要作用,加深了对恐惧记忆调控新机制的理解,更重要的是,本研究表明兴奋星形胶质细胞打断恐惧记忆巩固将是治疗恐惧记忆的一个可行的策略,也为治疗病理性恐惧相关疾病如PTSD提供了新的可能的有效策略和途径。