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Sarah Lewis,DVM,MS,Auburn University
Rocert Kennis,DVM,DACVD,MS,Auburn University
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己酮可可碱是一种甲基黄嘌呤衍生物，能够抑制细胞内腺嘌呤核糖核苷酸的循环水平，并由此产生全身性的效果，包括促进循环、降低炎症水平等。己酮可可碱不仅能够抑制红细胞变形、微血管收缩、血栓形成；还可以减少促炎性细胞因子生成量，降低嗜酸粒细胞的脱粒过程，减缓自然杀伤细胞（NK细胞）活性，更能使白细胞的粘附功能、趋药性以及在角质形成细胞上的附着力减弱。除此之外，它还有刺激成纤维细胞生成胶原蛋白并促进伤口愈合的效果。
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己酮可可碱能够抑制的细胞因子有：肿瘤坏死因子TNF-α，干扰素IFN-γ，白细胞介素IL-1，IL6，IL-8，IL-10。
据报道，己酮可可碱（10-30 mg/kg PO q8-12h）的清除半衰期为24-404分钟，药效持续时间为8小时左右。在犬中，口服的生物有效性约为15-50%。己酮可可碱常见包装为400mg缓释片，可按照需要剂量将药片对半分或分成四分之一使用。目前尚无对照试验研究证明分割缓释药片是否会对药代动力学产生影响。犬类对己酮可可碱的总体接受程度较好，常见报道的副作用为肠胃不适。
兽医临床中这种药物的使用范围较广，然而经同行评议，使用该药物治疗特定疾病的有效性存疑，总体有待回顾性研究。基于人医与兽医的非科学证据表明，开始使用此药到出现临床效果存在一定的滞后现象，有时可持续数月不等。之前兽医中己酮可可碱的使用受限于其价格，不过如今已有价格合理的产品可供选择。
作者认为，己酮可可碱在治疗以下五种皮肤疾病中十分常用。
01
皮肤血管炎
皮肤血管炎指皮肤内的血管出现炎症反应（见图1），从而减缓血液流速，并由此导致皮肤出现缺血性坏死。（见图2）这类症状可能为特发性症状，也可能由药物反应、感染、昆虫叮咬，或是肿瘤引起。治疗方案应针对潜在疾病以及修复皮肤组织损伤。在不考虑原发病因的情况下，己酮可可碱能够降低血管通透性，是治疗皮肤症状的理想药物。
由于己酮可可碱在给药到起效过程中存在一定的延迟，通常会将这类药物与其他药物（如类固醇等）结合使用。在一项回顾性研究中，19只血管炎患犬有9只使用己酮可可碱治疗（10-20 mg/kg PO q12h），其中1只仅使用己酮可可碱，其余8只联合使用了泼尼松（1.5-3 mg/kg/天）后，治疗效果不尽相同：6只症状完全消退，2只症状部分消退，1只未见疗效。6只症状完全消退的患犬逐渐停止使用泼尼松时，3只症状出现反弹，由此得出单纯使用己酮可可碱不足以治疗血管炎。给药剂量与频率不足可能是三只患犬疗效不佳的主要原因。尽管研究显示治疗成功率有所差异，己酮可可碱在治疗血管炎中仍然十分常用。
图1：患犬腹部因皮肤血管炎出现多病灶至联合型红斑。红斑经玻片按压后不褪色，可能是血管炎或皮下出血导致。图片来自Amelia White，Auburn University
图2：患犬跗关节处因坏死性嗜中性粒细胞血管炎出现极其严重的皮肤坏死，推测由蜘蛛叮咬继发感染导致。使用己酮可可碱（25 mg/kg PO q12h）加开放伤口管理开展治疗。图片来自：Karly Hicks，Auburn University
02
犬家族性皮肌炎
犬家族性肌皮炎（CFD）是一种家族性遗传病，会导致皮肤、血管、肌肉出现缺血现象，易发于喜乐蒂与柯利犬中，当然其他犬种同样会发病。患犬通常在出生后的几个月内开始出现症状，症状由小面积脱毛（见图3）到严重的皮肤溃疡与肌肉萎缩不等。CFD无法完全治愈，多种实验性治疗成果均有限。一项研究显示，10只接受了己酮可可碱（25 mg/kg PO q12h，共12周）治疗的CFD患犬，皮肤病变症状部分或全部消退。平均起效时间为6周左右，再次证实了该药药效存在滞后性。未见包括临床病理学在内的副作用。在与其他治疗方案对比后，证实使用己酮可可碱治疗是相对安全的选择。
图3：患犬鼻梁因皮肌炎出现缺血性脱毛病变。
03
其他缺血性皮肤病
缺血性皮肤病指皮肤因缺少养分与氧气而产生的若干种临床综合征，病因可能包括CFD，狂犬疫苗引起的血管炎，疫苗相关的缺血性皮肤病，德牧家族性皮肤血管病，耳廓血管炎（见图4），以及特发性缺血性皮肤病。一项研究表明3只由狂犬疫苗引发血管炎的患犬在接受己酮可可碱（15 mg/kg PO q12h）与泼尼松（0.8-3 mg/kg/天PO）治疗12-16周后，毛发实现部分或全部重新生长。在一项针对117只缺血性皮肤病患犬的回顾性研究中，绝大部分患犬（91.3%）接受了己酮可可碱作为单一或附属治疗药物，使用剂量范围在18-112.5 mg/kg/天PO不等，平均剂量为47.12 mg/kg/天PO。虽然该药物使用较多，但该研究中接受和未接受己酮可可碱治疗的患犬中并未观察到明显的区别。
总结来说，可能是回顾性试验的局限和使用剂量的明显不同导致了该研究出现如此结论。关于己酮可可碱治疗缺血性皮肤病是否足够有效，需通过包含安慰剂的对照组的前瞻性试验去证明。虽然文献中没有足够的证据支持，己酮可可碱能够影响血流动力的特性在治疗缺血性皮肤病中可能十分有用。
图4：患犬双耳耳廓尖处出现对称性结痂病变，符合耳廓血管炎症状。
04
过敏性接触皮炎
过敏性接触皮炎（ACD）属于IV类超敏反应。犬记载的病因有：误食植物，局部药物、消毒剂、清洁剂、纤维制品与塑料制品等。而己酮可可碱则能够抑制ACD反应中重要的调节因子：肿瘤坏死因子TNF-α。在剂量为10 mg/kg PO q12h时，该药有效缓解了3只患犬因接触鸭跖草科植物而产生的过敏症状：用药两天后患犬症状出现改善，持续7天后停药。由于费用问题，治疗时长局限于3-5周左右。不过己酮可可碱的价格已不再高昂，因此，在无法避免接触过敏原时，药物预防ACD症状是较为合理的选择。
这项研究的局限性在于患犬样本数量过低，以及回顾性研究自身的不合理性。与上文一样，同样需通过其他调查来研究己酮可可碱在治疗ACD方面的有效性。
05
异位性皮炎
犬异位性皮炎（CAD）是一种常见的皮肤过敏疾病，以对环境中的过敏原产生超敏反应为特征，反应主要由免疫球蛋白E（IgE）调节。即使可以用药治疗，CAD对患宠、宠主以及兽医而言也十分具有挑战性。
虽然己酮可可碱并非治疗CAD的主要药物，一些研究证实了它作为附属用药的价值。 一项研究显示，在健康犬中，己酮可可碱能够通过抑制水疱形成部位的IgE介导的肥大细胞脱粒与嗜酸性粒细胞募集现象，来抑制晚期的炎症反应。一项包括了安慰剂对照的双盲交叉试验证明，10只接受己酮可可碱（10 mg/kg PO q12h）治疗的异位性皮炎患犬中，50%的患犬在4周后瘙痒程度减弱。在人白细胞体外试验中，地塞米松与己酮可可碱在抑制细胞因子生成上起相互促进作用。给予CAD患犬己酮可可碱可以减少类固醇的用药量，但仍需进一步试验以证明其有效性。
除了上述适应症之外，不少非科学证据表明己酮可可碱似乎同样可用于治疗水疱皮肤型红斑狼疮、多形性红斑、肢端舔舐性皮肤炎以及德牧的跖骨瘘管。最新证据评估了使用己酮可可碱治疗鼻镜真皮动脉炎与对称性类狼疮甲营养不良的效果后，提示该药在管理此类疾病方面为有效的单一（或辅助）药物。关于己酮可可碱药效的临床控制变量试验仍有欠缺。由于其相对实惠的价格，以及极微量的副反应作用， 己酮可可碱因在治疗皮肤类疾病中能够促进微循环和减少炎症反应的特点成为实用的辅助治疗方案。
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